光动力疗法与子宫颈环形电切术治疗宫颈上皮内瘤变2级的疗效对比

孙俊杰 郭素杰 李洪林 岳莹莹 王兴芬

基金項目：天津市卫生局科技基金资助项目（2013KZ108）

作者单位：1天津医科大学第二医院妇科（邮编300211），2病理科

作者简介：孙俊杰（1979），女，主任医师，主要从事妇科肿瘤和子宫内膜异位症方面研究。E-mail：sunjunjie1979525@sina.com

摘要：目的 评价光动力疗法与宫颈环形电切术（LEEP）治疗宫颈上皮内瘤变2级（CIN2）的疗效及不良事件的发生情况。方法 40例CIN2级患者依治疗方案不同分为光动力组20例和LEEP组20例，于治疗后3、6及12个月进行随访，比较2组患者高危型HPV病毒（HR-HPV）、阴道微生态、阴道镜检查和宫颈活检情况，记录不良事件发生情况。结果 2组间患者治疗后3个月的病变逆转、病变残留及病变进展构成差异无统计学意义。光动力组治疗后6个月时1例复发者和LEEP组治疗后12个月时1例复发者的宫颈活检病理均为CIN1级。2组患者治疗后3、6及12个月HR-HPV转阴率、正常阴道微生态比例差异无统计学意义。光动力组治疗后3、6、12个月患者的正常阴道微生态比例呈依次增高的趋势。在治疗过程中，光动力组患者疼痛能忍受，LEEP组疼痛明显并伴有出血；2组治疗后均有阴道分泌物增多、下腹坠痛，但LEEP组有宫颈局部瘢痕形成并有1例出现阴道出血。结论 光动力疗法治疗CIN2效果较好，HR-HPV转阴率高，对宫颈几乎无损伤，尤其适用于有生育要求的患者。

关键词：宫颈上皮内瘤样病变；光动力疗法；宫颈环形电切术

中图分类号：R739.9文献标志码：ADOI：10.11958/20231056

Comparative study on the efficacy of photodynamic therapy and loop electrosurgical excision procedure in the treatment of grade 2 cervical intraepithelial neoplasia

SUN Junjie1， GUO Sujie1， LI Honglin1， YUE Yingying1， WANG Xingfen2

1 Department of Gynecology， 2 Department of Pathology， the Second Hospital of Tianjin Medical University，

Tianjin 300211， China

Abstract： Objective To evaluate the efficacy and incidence of adverse events of photodynamic therapy and loop electrosurgical excision procedure （LEEP） in the treatment of grade 2 cervical intraepithelial neoplasia （CIN2）. Methods Forty CIN2 patients were divided into the photodynamic group （20 cases） and LEEP group （20 cases） according to different treatment options. Follow ups were conducted at 3， 6 and 12 months after treatment. High-risk HPV virus （HR-HPV）， vaginal microbiota， colposcopy examination and cervical biopsy results were compared between the two groups. Adverse events were recorded. Results There was no significant difference in the composition of lesion reversal， residual lesions and progression after 3 months of treatment between the two groups of patients. After 6 months of treatment， one case relapsed in the photodynamic group， and 12 months after treatment one case relapsed in the LEEP group. Both cases of cervical biopsy pathology were CIN1 grade. There were no significant differences in the conversion rate of HR-HPV and the proportion of normal vaginal microbiota between the two groups of patients at 3， 6， and 12 months after treatment. The proportion of normal vaginal microbiota in the photodynamic group increased sequentially at 12 months after treatment compared to 3 and 6 months after treatment. During the photodynamic treatment， the pain was tolerable in the photodynamic group， while in the LEEP group， the pain was obviously accompanied by bleeding. After treatment， patients in both groups had increased vaginal discharge and lower abdominal pain， but in the LEEP group， local cervical scars formed and one case experienced vaginal bleeding. Conclusion Photodynamic therapy is effective on treating CIN2， with a high negative  conversion rate of HR-HPV and almost no damage to the cervix， especially suitable for patients with fertility requirements.

Key words： cervical intraepithelial neoplasia; photodynamic therapy; cervical circular electrocautery

宫颈鳞状上皮内病变是宫颈癌的癌前病变，由高危人乳头瘤病毒（high risk human papillomavirus ，HR-HPV）持续感染引起［1］。根据2014年世界卫生组织（WHO）女性生殖系统肿瘤分类（第4版），子宫颈低级别鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）是指宫颈上皮内瘤变1级（CIN1）；高级别鳞状上皮内病变（HSIL）是指宫颈上皮内瘤变2级（CIN2）和3级（CIN3）、中/重度游离鳞状上皮不典型性增生以及原位癌属于宫颈癌前病变范畴。研究显示，20%～30%的HSIL有可能在10年内进展为宫颈癌［2］。2020年WHO在《加速消除宫颈癌全球战略》中提出，到2030年应实现90%的宫颈癌前病变女性得到治疗。国内外的《指南》［3］和《专家共识》［4］建议子宫颈HSIL的治疗方案是宫颈冷刀锥切术（CKC）和宫颈环形电切术（LEEP），但这些为有创性治疗，可导致各种近期和远期并发症，并给后续妊娠和分娩带来较大的风险。因此，针对有生育需求或者不愿意采用手术治疗的患者，选择个体化的规范治疗方法，既能消除疾病又能满足患者的要求。CIN2为HSIL程度最轻的病症，最易出现治疗不足和（或）治疗过度［5］，临床治疗方法也存在争议。本研究对光动力疗法和LEEP治疗CIN2的疗效进行比较，分析治疗效果和HR-HPV的清除情况，为临床合理选择CIN2的治疗方式提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2020年5月—2022年5月就诊于天津医科大学第二医院妇科的CIN2患者40例，年龄23～45岁，均为HR-HPV感染并经电子阴道镜检查宫颈转化区为1型或2型，经宫颈活检病理证实为CIN2。排除标准：阴道和外阴上皮内病变者；妊娠和哺乳期女性；合并有严重的心、肝、肾、造血系统疾病；伴有肿瘤以及精神疾病患者。依据患者所用治疗方案的不同分为光动力组20例和LEEP组20例。其中光动力组患者还需要排除对红光等激发光源过敏、卟啉症患者或已知对卟啉、局部5-氨基酮戊酸（5-aminolevulinic acid，5-AL A）、凝膠或溶液中任何一种成分过敏者［6］。2组年龄、吸烟（连续或累积吸烟6个月或以上者）以及避孕套避孕情况差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经本院伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 治疗方案 治疗时间选择在月经干净3～7 d，术前7 d禁止性生活，治疗前常规行血常规、凝血常规、艾滋病、梅毒、丙肝检查，妇科检查和阴道微生态检查。治疗后均嘱患者禁性生活、盆浴和游泳3个月，3个月后采用避孕套避孕。（1）LEEP组。患者取膀胱截石位，常规消毒铺无菌巾，放置窥器，消毒宫颈及阴道，充分暴露宫颈，使用卢格氏碘液对宫颈进行碘试验，明确宫颈病变范围。使用2%盐酸利多卡因注射液（天津金耀药业有限公司）于宫颈的3点和9点位置局部麻醉后，使用ModelHF-120高频电刀（深圳金科威实业有限公司）切除病灶。根据宫颈及病灶的实际情况选择大环、中环或小环，切除范围应包括病灶边缘外0.5～1 cm，锥高1～2 cm，球形电极电凝止血，观察无出血，宫颈创面涂抹红霉素眼膏（北京双吉制药有限公司）。将切下的宫颈组织标记后用10%甲醛固定后进行病理检查。（2）光动力组。参照文献［6］，按照药物配制、敷药和照光3个步骤进行。注意宫颈管和宫颈表面同时敷药和照光，宫颈管使用LD-600C半导体激光治疗仪照射，宫颈表面使用LED-IIB型光动力治疗仪进行照射，能量密度80～150 J/cm2，功率密度80 mW/cm2，照光时间30 min±5 min，每7～14 d 1次，共6次。

1.3 治疗效果判定 2组患者治疗后3、6及12个月随访。随访时间为非月经期，治疗结束后3个月进行宫颈液基薄层细胞学检查（TCT）、HR-HPV、阴道微生态化验、阴道镜检查和宫颈活检。若未发现宫颈病变定义为病变逆转，若为CIN1或CIN2定义为病变残留，若为CIN2—3或CIN3定义为病变进展。治疗结束后6、12个月进行宫颈TCT、HPV、阴道微生态化验，如果TCT结果异常（无明确诊断意义的不典型鳞状细胞ASCUS及以上）和HR-HPV阳性，需再次行阴道镜检查和宫颈活检，CIN1、CIN2或CIN3均定义为复发。不良事件包括术中疼痛、术中术后出血、阴道分泌物增多和阴道排液、外阴阴道烧灼感、下腹坠痛。

1.4 阴道微生态评价 正常阴道微生态为阴道菌群的密集度Ⅱ—Ⅲ级、多样性Ⅱ—Ⅲ级、优势菌为乳杆菌、阴道pH值为3.8～4.5、清洁度为Ⅰ—Ⅱ度、乳杆菌功能正常（即H2O2阳性）、白细胞酯酶等阴性。当上述指标任何一项出现异常，即为阴道微生态失调状态［7］。

1.5 统计学方法 采用SPSS 25.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以[[x] ±s

]表示，2组均数比较采用t检验；计数资料以例或例（%）表示，2组间比较采用χ2或校正χ2检验。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组患者治疗效果比较 治疗后3个月，光动力组3例患者病变残留，继续补充3次光动力治疗后病变逆转；LEEP组1例患者病变残留，继续补切1次后病变逆转。2组治疗后3个月效果差异无统计学意义，见表2。光动力组在治疗后6个月时有1例复发，LEEP组在治疗后12个月时有1例复发；后续采用观察或药物治疗，密切随访。

2.2 2组患者治疗前后宫颈情况 2组治疗前阴道镜下宫颈转化区为1型（宫颈鳞柱交界完全可见）或2型（宫颈鳞柱交界部分可见，打开宫颈口后完全可见），醋酸试验可见白色上皮，碘试验不着色（呈浅棕色或黄色），见图1；宫颈活检病理结果为CIN2级，免疫组化染色P16（+），见图2。治疗后3个月，2组病变逆转患者阴道镜下光动力组宫颈无瘢痕，而LEEP组可见宫颈局部瘢痕形成，醋酸试验2组均未见白色上皮，碘试验2组均着色（呈棕黑色），见图1；宫颈活检病理结果为宫颈慢性炎症，见图2。光动力组治疗后6个月时1例复发和LEEP组治疗后12个月时1例复发者均为TCT和HR-HPV异常，宫颈活检病理均为CIN1级。

2.3 2组患者治疗后HR-HPV检测结果比较 2组患者治疗后3、6及12个月HR-HPV转阴率差异无统计学意义，见表3。

2.4 2组患者治疗后阴道微生态检测结果比较 2组患者治疗后3、6及12个月正常阴道微生态比例差异无统计学意义。LEEP组治疗后12个月相比治疗后3、6个月正常阴道微生态比例差异无统计学意义；光动力组治疗后3、6、12个月正常阴道微生态比例呈依次增高的趋势（P＜0.05），见表4。

2.5 2组患者不良事件发生情况 术中不良反应：光动力组照光过程中患者能感觉疼痛，但均能忍受，LEEP组疼痛明显并有出血现象，出血量在0～20 mL。不良事件：光动力组主要为阴道分泌物增多、下腹坠痛、外阴及阴道烧灼感，均可耐受，无患者因不良事件而停止治疗；LEEP组主要为阴道排液和少量阴道出血、下腹坠痛、阴道分泌物增多、宫颈局部瘢痕形成，其中1例在术后7 d脱痂时出现阴道大出血，行阴道填塞压迫止血后血止。

3 讨论

针对宫颈HSIL中的CIN2的过度治疗或治疗不足一直是困扰临床医生的难题。临床可根据病理和P16免疫组化检测结果来分流治疗，P16（+）按照HSIL进行手术处理，P16（-）按照LSIL进行观察。然而，有生育需求的患者既担心手术造成的宫颈损伤会影响到生育，又担心观察过程中错失治疗时机导致疾病进展。因此，无创或微创的方法治疗CIN2成为一种迫切的临床需要。

光动力疗法是一种高度选择性的药械结合微创治疗技术，利用特定光敏剂选择性浓集于生长异常、增生活跃的组织，在光源及氧的参与下产生活性氧（ROS），过量的ROS可以通过对细胞内生物大分子（如蛋白质、脂类、RNA和DNA）的氧化损伤作用，从而诱导细胞发生凋亡和坏死，发挥治疗效果［6］。宫颈鳞状上皮内病变局限于基底膜以上的上皮层内，为3～20个细胞层，但通常约为10个细胞层，厚度为2～3 mm，而光动力效应作用深度为2～3 mm，最深可达到8 mm，能够清除宫颈上皮层内病灶，从而起到治疗作用。Qu等［8］研究显示，光动力治疗HSIL患者中，总病变消退率为89.58%。Li等［9］通过Meta分析发现，光动力疗法较其他疗法（CO2激光、手术、冷冻等）治疗宫颈鳞状上皮内病变消退率更高，复发率更低。本研究结果亦显示，2组患者治疗后3个月效果差异无统计学意义，表明光动力治疗CIN2能达到与LEEP同样的治疗效果。虽然光动力疗法可以同时治疗宫颈表面和宫颈管，但其用于CIN2的治疗是新的应用，缺乏大规模的前瞻性随机对照试验证据支持。为避免治疗不足延误最佳治疗时机对患者造成更大的伤害，本研究选择宫颈转化区为1型和2型的患者，CIN2病变的治疗过程在可控范围，便于随访和观察［6］。本研究还发现，2组均有病变残留甚至复发，可能与治疗范围不足（LEEP切除的范围或者光动力治疗敷药照光的范围不够大，未完全覆盖病灶或亚临床病灶）或HR-HPV的持续感染有关。

光动力疗法在清除CIN病灶的同时可以清除HPV和减少HPV再感染。有研究发现，光动力治疗HSIL合并HR-HPV感染患者后3个月HR-HPV的清除率为79.17%［8］。本研究发现，治疗后光动力组HR-HPV的转阴率随着时间的延长虽无统计学意义，但呈增加趋势。其可能的机制：（1）光动力疗法靶向诱导CIN的病变细胞发生凋亡和坏死，阻止HPV病毒复制。（2）光动力疗法可引起病变细胞释放损伤相关的分子模式危险信号分子并促进急性炎症反应发生，增加局部免疫细胞的数量，诱发和调节局部免疫反应，提高机体抗病毒能力［10］。本研究发现，光动力疗法还能够改善并恢复正常阴道微生态环境，这可能也是有助于HPV的清除和防止HPV再感染的机制之一。研究表明，HPV的持续性感染与阴道微生态失衡有关，从而使HPV感染概率增加且清除延迟［11］。因此，正常阴道微生态环境是防止HPV感染的重要环境因素。

研究显示，与LEEP的近期和远期并发症相比，光动力疗法不会造成子宫颈基质破坏，进而引起子宫颈结构不全和宫颈粘连、局部瘢痕形成，具有不良反应少、可重复治疗等特点［12-13］。对于合并有外阴和阴道上皮内病变、宫颈较小无法进行宫颈锥切术以及宫颈锥切术后切缘阳性或复发的患者，光动力疗法也是一种很好的治疗选择，光动力疗法有可能成为CIN2甚至部分CIN3的主要治疗方案之一。

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（2023-07-16收稿 2023-11-29修回）

（本文编辑 陆荣展）