管状囊性肾细胞癌3例并文献复习

白 洁,李 双,杨 柳,王 琦,倪 璐,宋旭东

管状囊性肾细胞癌(tubulocystic renal cell carcinoma, TCRCC)属于罕见的肾细胞癌亚型,是WHO(2016)肾肿瘤分类新收录的特殊类型肿瘤实体[1]。TCRCC发病率低,相关研究少,诊断难度大,易造成误诊。本文报道3例TCRCC并结合文献复习,总结其临床病理特征、免疫表型、治疗和预后等,旨在提高病理和临床医师对该疾病的认识。

1 材料与方法

1.1 临床资料复习2020年1月～2023年4月华北理工大学附属医院病理科诊断的肾细胞癌病例,依据WHO(2022版)泌尿及男性生殖系统肿瘤分类标准,筛选出具有完整临床及病理资料的3例TCRCC,所有病例均经2名高级职称医师复阅确认。采用电话方式进行随访,随访截至2023年5月3日。

1.2 方法手术标本均经10%中性缓冲福尔马林固定,常规石蜡包埋,4 μm厚连续切片,HE染色,并采用EnVision两步法分别进行PAX8、P504s、FH、CD10、CK7、CK34βE12、CK20、EMA、SDHB、TFE3、CAⅨ、RCC、CD117、CK5/6、HMB45、Melan-A、p63、TTF-1等免疫组化染色,所用一抗购自上海罗氏公司或北京中杉金桥公司。所有操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结果

2.1 临床特点3例TCRCC中,2例男性,1例女性,平均发病年龄58.3岁。肿瘤均位于左肾,无明显临床症状,均为查体偶然发现。2例肿瘤分期为pT1,1例为pT3。CT或MRI均表现为多房囊性病变(表1)。

表1 3例管状囊性肾细胞癌的临床病理学特征

2.2 眼观肿瘤位于肾皮质或皮髓质交界处,界清,均为单发,最大径1.5～15 cm,切面灰白色,呈囊实性或海绵状,囊性区多房,囊壁菲薄,部分囊内可见清亮液体。

2.3 镜检肿瘤完全由大小不等的小管或囊腔组成(图1),有时腔内可见浅染嗜酸性分泌物,囊壁菲薄,仅由少量纤维间质分隔,未见卵巢样间质。肿瘤细胞呈单层排列,可扁平、立方状、柱状或鞋钉样(图2),胞质丰富嗜酸性,细胞核大,核仁明显(WHO/ISUP核分级：3级)(图3),核分裂象少见。

图1 肿瘤边界清楚,完全由大小不等的小管和囊腔组成 图2 小管或囊腔被覆肿瘤细胞呈单层排列,可扁平、立方状、柱状或鞋钉样,囊壁菲薄,仅为少量纤维间质分隔,管腔或囊腔内有时可见浅染的嗜酸性分泌物 图3 肿瘤细胞胞质丰富、嗜酸性,核大,核仁明显(WHO/ISUP核分级：3级) 图4 肿瘤细胞FH无表达缺失,EnVision两步法 图5 肿瘤细胞PAX8阳性,EnVision两步法 图6 肿瘤细胞P504s阳性,EnVision两步法

2.4 免疫表型3例肿瘤细胞FH(3/3)均无表达缺失(图4),PAX8(3/3)(图5)及P504s(3/3)(图6)呈强阳性,CD10(2/3)、CK7(2/3)、CK19(1/2)和EMA(1/3)部分阳性,SDHB正常表达,CK34βE12、CK20、TFE3、CAⅨ、RCC、CD117、CK5/6、HMB45、Melan-A、p63、TTF-1等均阴性。

2.5 治疗及预后2例行左肾根治性切除术,1例行肾部分切除术,术后患者恢复可,随访时间分别为13.5、2和7个月,均未出现复发及转移。

3 讨论

1955年Masson描述了一种具有囊腔结构和鞋钉样细胞的特殊类型肾肿瘤,这是关于TCRCC最初的报道。1997年MacLennan等[2]报道了13例类似形态的肾肿瘤,并将其归为集合管型肾细胞癌,但具有较低侵袭性。2009年Amin等[3]总结了29例病例,并首次称之为“肾管状囊性癌”。2010年美国癌症联合委员会认定其为一种独特的肿瘤实体,并于2012年列入温哥华肾癌分类中,2016年WHO正式将其收录为肾细胞癌新分类。

TCRCC是肾细胞癌中罕见且特殊的病理类型,世界范围内报道100余例,国内报道仅20余例。目前认为TCRCC生物学行为较为惰性,预后较好,但近年也有远处转移或侵袭性病例的报道。该病好发于成年男性,男女发病率之比约为7∶1,平均发病年龄58.4岁(30～74岁),以左肾多见,临床常无明显体征或体检偶然发现,少数病例表现为腹痛、血尿、腹胀等症状[4]。

起初,TCRCC被认为起源于集合管,常与集合管癌混淆,但后来的研究证实两者在免疫表型及超微结构方面并不相似。TCRCC不仅可表达近端小管标志物(CD10、P504s)、远端小管标志物(CK19),还能表达集合管标志物(小清蛋白)。超微结构方面,TCRCC肿瘤细胞既具有类似近端小管上皮细胞密集排列的微绒毛所形成的刷状缘,也可见到如集合管闰细胞的微褶皱及微绒毛。因此,Brennan等[5]根据上述研究结果提出TCRCC是起源肾小管干细胞的假设。

TCRCC在影像学方面主要表现为多房囊性病变[6]。根据Bosniak分级标准,此类病变一般被定义为Ⅱ～Ⅳ级,即大量小囊肿或管状结构,内部有透明浆液和较多纤细分隔。仅凭影像学检查诊断TCRCC极具挑战,多房囊性肾细胞癌、成人囊性肾瘤及混合上皮性和间质瘤家族(mixed epithelial and stromal tumor family, MESTF)等也有类似表现。目前认为MRI在检测此类肿瘤结构方面优于CT,MRI具有更加卓越的对比度及分辨率。此外超声检查也有助于诊断,其多房囊性特征在超声中可表现为高回声及回声增强。

典型的组织学形态是诊断TCRCC的重要线索。镜下肿瘤完全由大小不等的小管或囊腔组成,有时腔内可见浅染嗜酸性分泌物,囊壁菲薄,仅由少量纤维间质分隔,未见卵巢样间质,这不同于囊性肾瘤。肿瘤细胞单层排列,可扁平,可立方状、柱状或鞋钉样,胞质丰富嗜酸,细胞核大,核仁明显(WHO/ISUP核分级：3级),核分裂象少见。肿瘤细胞PAX8和P504s强阳性,CK20、p63阴性,FH、SDHB无表达缺失,部分肿瘤CD10、CK7可灶状阳性,本组病例与之完全相符。

目前国际泌尿病理学会(ISUP)和WHO建议TCRCC诊断术语仅限于具有典型宏观及微观特征的肿瘤,部分在典型TCRCC背景中混有乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma, PRCC)成分,甚至出现肉瘤样分化或类似于集合管癌的低分化癌灶者多为FH缺陷型肾细胞癌(fumarate hydratase-deficiency renal cell carcinoma, FH-RCC)[7-8]。FH-RCC也可出现管状囊性结构,但其生长方式多样,发病年龄偏年轻且侵袭性高,增大的细胞核伴包涵体样嗜酸性核仁及核周空晕是其典型细胞学特征。免疫组化检测FH蛋白表达缺失具有诊断意义,但也有部分病例表达正常或降低,因此需与内对照如血管壁进行对比来进一步判读。2SC是FH功能缺失的产物,在FH-RCC中的阳性率为100%,可用于辅助诊断[9],必要时可通过基因检测寻找FH基因突变的证据[10-11]。

既往研究TCRCC与PRCC的关系始终是争论的焦点,这主要基于在某些TCRCC中发现乳头状结构或同时存在PRCC成分。Zhou等[8]采用FISH方法对12例TCRCC(其中10例伴有PRCC或乳头状腺瘤)和20例PRCC的7号、17号及Y染色体进行检测。结果显示,TCRCC中83.3%(10/12)存在7号染色体获得,66.7%(8/12)表现为17号染色体获得,88.9%(8/9)显示Y染色体丢失,这样的分子表型似乎和PRCC一致。另一方面,Tran等[12]对12例单纯形态的TCRCC进行FISH检测,却发现全部病例均无7号或17号染色体获得,这使得两者间的关系变得扑朔迷离。2012年,一项通过虚拟核型对单例TCRCC分析的研究显示该病例存在8号、17号染色体获得及9号染色体丢失[13]。2019年Sarungbam等[10]运用NGS进一步印证了17号染色体获得、9号染色体和Y染色体丢失是属于TCRCC独特的基因表型,并未见到其他类型肾细胞癌中常见的基因突变(如VHL、TSC1/2、MET或SDHB等),再次从分子水平证明TCRCC是独立的肿瘤实体。

TCRCC首选的治疗方法是根治性肾切除术,对T1期肿瘤(<7 cm)可以采取保留肾单位手术。研究认为接受保留肾单位手术和根治性肾切除术的T1期肾癌患者的5年生存率差异无统计学意义(P>0.05),而保留肾单位术式能有效保留肾功能,提高患者生活质量[14]。由于大多数TCRCC临床表现惰性,通常不需要辅助治疗,只有侵犯肾静脉、下腔静脉和肾上腺的T3、T4期肿瘤需行辅助治疗[15]。所有病例术后均应密切随访,有关舒尼替尼和依维莫司在内的靶向治疗药在转移性病例中的治疗效果目前尚无确切的临床数据证实[16-17]。