不同分子量肝素治疗急性早幼粒细胞白血病合并DIC的临床研究*

雷小茹 李巧燕 袁茂文 韩 叶 吴 雯 史 瑞 温 静 李 光 任婧婧 宋艳萍

陕西省西安市中心医院 西安市血液病研究所 710004

急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓系白血病(AML),占同期AML的10%～15%[1],由于异常早幼粒细胞胞质内充满促凝物质,细胞破裂后,该促凝物质在组织因子、炎性因子、肿瘤促凝素、血浆微粒、膜联蛋白Ⅱ等共同参与下促使血液高凝状态、凝血因子消耗、低纤维蛋白原血症等[2]。高达90%的初诊APL患者满足弥散性血管内凝血(DIC)的诊断标准,其中27%～80%由于DIC而引起死亡[3-4]。因此,早期抗凝治疗对初诊APL合并DIC患者的预后具有重要意义。近年来,随着对低分子肝素的广泛使用及深入研究,认为其除了具有抗凝作用外,还有抑制肿瘤细胞的生物活性、增强抗癌治疗效果的作用[5-6]。本研究旨在对比普通肝素(UFH)与低分子肝素(LMWH)在初诊APL合并DIC患者中的抗凝治疗效果,观察两组患者1个月内的缓解和死亡率。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择我院2019年3月—2023年3月收治的52例初诊APL伴DIC患者为研究对象,其中女27例,男25例,年龄16～80岁,发病时间2～7d。随机分为普通肝素与低分子肝素组,每组26例。两组患者基本特征比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基本特征对比

1.2 选择标准 纳入标准:(1)APL诊断及危险度分层符合2018版《中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南》;(2)DIC诊断符合2017版《弥散性血管内凝血诊断中国专家共识》; (3)治疗前1个月内未接受其他抗凝药物治疗。排除标准:(1)由于脏器损伤、严重感染引起的DIC患者;(2)治疗依从性差的患者。

1.3 方法 两组患者均在入院后1d内确诊并口服全反式维甲酸25mg/m2治疗,根据末梢血白细胞数决定亚砷酸用药时机,如末梢血白细胞计数>10×109/L,可增加化疗药物:吡柔比星20～40mg/d,和(或)阿糖胞苷50～100mg/d(化疗药物剂量和用药时间根据白细胞计数决定)[7],同时积极补充血小板、血浆和冷沉淀,当纤维蛋白原(FIB)低于1g/L时予以输注人纤维蛋白原[8]。两组患者均给予抗凝治疗,普通肝素组为肝素钠注射液10U/(kg·h),持续泵入,每日维持18h,连用7d。低分子肝素组为那曲肝素钙3 075U/d,皮下注射,2次/d,连用7d。此后进入维持治疗,即普通肝素组为肝素钠注射液10U/(kg·h),持续泵入,每日维持6～12h。低分子肝素组为那曲肝素钙3 075U/d,皮下注射,1次/d。直至凝血象恢复正常,临床无新发出血表现。

1.4 观察指标 (1)监测治疗前、治疗后3d、治疗后1周两组患者凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、FIB、D-二聚体含量。(2)治疗第7天评估DIC积分,<6分考虑缓解,≥6分考虑治疗无效,比较两组的有效率。(3)比较两组治疗至第7天输注血浆、冷沉淀、血小板、人纤维蛋白原等血制品总量,根据WHO出血程度分级标准[9],比较两组初始治疗7d内出血情况。(4)治疗第30天行骨穿检查,统计两组患者1个月内缓解和死亡情况,并进行疗效评估。

2 结果

2.1 两组治疗前后凝血指标对比 与治疗前相比,两组治疗后第7天血浆PT、APTT及D-二聚体含量均明显下降,FIB逐渐上升,有统计学差异(P<0.05),但低分子肝素组治疗后第3天FIB升高较普通肝素组更显著,有统计学差异(P<0.05),两组间其余指标比较差异无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗前后凝血象指标对比

2.2 两组临床疗效对比 评估治疗第7天DIC的缓解情况,普通肝素组有效率为65.38%(17/26),低分子肝素组有效率为76.92%(20/26),两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3 两组早期血制品输注量及出血情况对比 治疗7d内两组患者血浆、冷沉淀、血小板输注量无明显差异(P>0.05),但低分子肝素组人纤维蛋白原输注量较普通肝素组明显减少,有统计学差异(P<0.05)。两组初始治疗7d内出血情况无明显差异(P>0.05)。见表3、表4。

表3 两组治疗至第7天输血总量对比

表4 两组治疗至第7天出血情况对比[n(%)]

2.4 两组患者30d内缓解及死亡情况对比 普通

3 讨论

DIC是急性白血病常见的危重并发症,非APL急性白血病合并DIC的发病率可达8.5%～47.5%,在APL中更高,可高达17%～100%[10]。且AML合并DIC患者的预后较不伴DIC患者明显更差,其中出血是初诊APL早期死亡的最主要原因[11]。因此,除了控制AML, DIC的成功治疗有助于提高整体生存率、减少早期死亡率。

本研究中,多数患者入院时伴有皮肤淤斑、牙龈出血,出血程度不一,实验室检查APTT、PT大多正常或缩短,少数患者延长;FIB大多减低,部分患者升高;D-二聚体、FDP明显增高。提示APL伴DIC患者的治疗以减少微血栓形成、控制高凝状态为主,必要时可在补充血小板、血浆、冷沉淀或人纤维蛋白原的基础上给予抗凝治疗,目前临床上常用的抗凝药物仍以普通肝素及低分子肝素为主[12]。两者均依赖抗凝血酶(AT)发挥抗凝作用,普通肝素以抗Ⅱa因子和Ⅹa因子为主,通过静脉持续泵入小剂量普通肝素,即使患者体内只有少量的AT-Ⅲ也能明显减少微血栓形成,且其半衰期短(t1/2为1.5～2.5h),容易逆转,可用于依从性较好的患者[13]。低分子肝素具有较强的抗因子Ⅹa作用,血小板黏附率低,主要通过皮下给药,使用方便,但其半衰期相对较长(t1/2为3～5h)。本研究结果显示,普通肝素组和低分子肝素组在DIC指标改善及缓解率、早期出血率方面无显著差异,说明普通肝素和低分子肝素治疗APL合并DIC 同样有效,临床上可结合患者依从性、血小板计数等选择合适的抗凝治疗方案。

既往数据资料表明,12.2mL/kg的血浆能够提高0.4g/L的血浆纤维蛋白原水平,一个单位(U)的冷沉淀也仅含200～250mg的纤维蛋白原,输血相关的循环负荷、多供者来源的冷沉淀及不能有效提高纤维蛋白原水平等限制了血浆和冷沉淀成为有效补充纤维蛋白原的手段,人纤维蛋白原浓缩物成了凝血障碍伴出血患者的重要治疗选择[14]。本研究所纳入病例治疗过程中,对于FIB<1g/L的患者予以输注人纤维蛋白原,FIB≥1g/L时予以补充血浆或冷沉淀支持。结果显示抗凝治疗第3天低分子肝素组FIB水平较普通肝素组明显升高[(1.48±0.50)g/L VS (1.02±0.37)g/L,P<0.05],治疗7d内低分子肝素组人纤维蛋白原输注量较普通肝素组明显减少[(1.61±1.55)mg/L VS (3.50±2.30)mg/L,P<0.05]。提示低分子肝素可更快地初诊APL合并DIC患者的FIB水平,减少早期人纤维蛋白原输注。Wang Y等研究表明APL患者早期死亡的主要原因是出血,其中纤维蛋白原1.0g/L是患者早期死亡的高危因素[15]。本研究中,两组患者治疗30d后出血相关死亡率(3.85% VS 11.54%,P>0.05),提示低分子肝素可能会减少APL合并DIC患者的致命出血事件。

肝素除了具有抗血栓和抗栓塞作用,近年来,肝素的非抗凝活性再次引起人们的关注,其异质的、线性的、高硫酸化的阴离子糖胺聚糖结构,具有广泛的相对分子量和电荷密度分布。这些结构特性使肝素能够选择性地与多种蛋白质相互作用,从而具有抗凝血、抗病毒、抗肿瘤和抗炎等多种药理作用[16]。研究表明,肝素及其衍生物可通过抑制乙酰肝素酶、P-/L-选择素、血管内皮生长因子(VEGF)和干扰CXCL12-CXCR4相互作用等机制,影响癌细胞的增殖、黏附、血管生成、迁移和侵袭,增强肿瘤细胞对化疗的敏感,提高癌症患者的生存期[17]。其中低分子肝素具有比普通肝素更为明显的抑制肿瘤细胞系分泌血管内皮生长因子(VEGF)的作用[18]。Akl等的Cochrane综述表明,与接受普通肝素的癌症患者相比,接受LMWH治疗的癌症患者死亡率显著降低了29%[19]。本研究中,两组患者骨髓缓解率虽无统计学差异,但低分子肝素组明显高于普通肝素组(96.15% VS 80.76%),需要更大样本量的长期前瞻性研究进一步验证。

本研究存在一些局限性,首先,这项研究是单中心研究,样本量较少;其次,与普通肝素相比,低分子肝素是否能减少APL合并DIC患者的早期出血相关死亡及提高诱导缓解率,仍需要进一步的前瞻性研究来证实。

总之,普通肝素和低分子肝素治疗APL合并DIC同样有效。更重要的是,低分子肝素可更快地提升初诊APL合并DIC患者的FIB水平,减少早期人纤维蛋白原输注,可能减少早期致命出血事件。此外,除了抗凝作用外,低分子肝素的抗肿瘤、抗炎等其他作用可能对APL患者的预后更有利,未来,需要一项大型随机对照试验来确定低分子肝素治疗APL合并DIC的优势。然而,我们的发现将有助于更好地理解不同分子量肝素的疗效。