补阳还五汤治疗糖尿病周围神经病变研究进展

徐金添 伊桐凝

【摘要】 作为糖尿病最常见的慢性并发症之一，糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）的发病率与糖尿病病程长短有关。在现代医学中经常使用降糖药联合镇痛药和抗癫痫药物治疗DPN，效果确切，但存在毒副作用大、耐药性高、依从性差等问题。传统医学治疗DPN的特点是辨证论治，运用中药复方，有作用靶点多，疗效机制广和药物毒性低的优点。补阳还五汤是治疗气虚血瘀证型的代表方剂，具有补气活血、通经活络的功效。本文主要从基础方证分析、临床研究和基础研究三个方面探讨补阳还五汤对DPN的治疗作用，旨在研究其治疗DPN的新进展，以期为临床诊疗提供更广阔的思路。

【关键词】 糖尿病周围神经病变 补阳还五汤 气虚血瘀 中药复方

Research Progress of Buyang Huanwu Decoction in the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy/XU Jintian， YI Tongning. //Medical Innovation of China， 2024， 21（03）： -178

[Abstract] As one of the most common chronic complications of diabetes， the incidence of diabetic peripheral neuropathy （DPN） is related to the duration of diabetes. In modern medicine， hypoglycemic drugs combined with analgesics and antiepileptic drugs are often used to treat DPN， and the effect is accurate， but there are some problems such as large side effects， high drug resistance and poor compliance. The traditional medicine treatment of DPN is characterized by syndrome differentiation， the use of traditional Chinese medicine compound， has the advantages of many targets， wide therapeutic mechanism and low drug toxicity. Buyang Huanwu Decoction is a representative prescription for the treatment of Qi deficiency and blood stasis syndrome， which has the effect of invigorating qi and activating blood， activating channels and collaterals. This article mainly discusses the therapeutic effect of Buyang Huanwu Decoction on DPN from three aspects： basic prescription analysis， clinical research and basic research， aiming to study the new progress of its treatment of DPN， in order to provide a broader idea for clinical diagnosis and treatment.

[Key words] Diabetic peripheral neuropathy Buyang Huanwu Decoction Qi deficiency and blood stasis Chinese herbal compound

First-author's address： Graduate School of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110847， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.03.041

在糖尿病的眾多并发症中，糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是最常见的慢性并发症之一[1]。在新诊断为2型糖尿病的患者中，DPN的患病率为10%～15%，在糖尿病病程超过10年的患者中，DPN的患病率超过50%[2]。普通的降血糖药物可以控制患者的血糖水平，但不能干预DPN的发生发展，针对其主要表现，临床上常使用阿片类镇痛药和抗癫痫药物来缓解症状，但这些药物只能治标，且有很大的副作用[3]。补阳还五汤源于清代王清任的《医林改错》，原方主治气虚血瘀证型[4]。故本文通过检索1998年以来CNKI及万方数据库中补阳还五汤治疗DPN的中英文文献，对其临床与基础研究进展做一综述。

1 补阳还五汤治疗DPN的基础方证探析

在传统医学上，DPN没有明确的病名，根据其症状的特点，可归为中医“痹症”“痛症”等范畴[5]。补阳还五汤由黄芪、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙组成，具有补气活血、通经活络的功效，是治疗气虚血瘀证的常用有效方，除DPN外，对气虚血瘀型的高脂血症、脑血栓、中风均有较好疗效[6]。

中医学认为DPN的病理基础是气阴两虚，发病的关键病理环节是痰浊、瘀血阻塞脉络，主要病位在脾，瘀血贯穿始终。其临床特点可归纳为“麻、凉、酸、胀、痛、痿”[7]，临床中气虚血瘀证，可用补阳还五汤论治。气为营血之动力，气虚则血运不畅，因此方中重用黄芪以大补元气；血行不畅则瘀，故用桃仁、红花破血化瘀；瘀则络阻不通，故用赤芍、川芎、当归活血通滞；并以地龙通经活络。七药相辅相成，共同达到益气活血、化瘀通络的疗效[8]。

2 补阳还五汤治疗DPN的临床研究进展

2.1 症状控制，改善指标

《王旭高临证医案》中记载“消渴日久，但见手足麻木，肢凉如冰”，多认为其病机为阴津亏损，燥热偏盛，因虚、瘀、毒导致气血不能荣达四末所致[9]。姚祈[10]发现，补阳还五汤联合α-硫辛酸能提高DPN患者感觉及运动神经的传导速度、使患者肢体麻木疼痛的临床症状得到明显改善，降低多伦多临床神经病变评分（TCSS），对DPN有较好的疗效。庄文琪[11]发现，与西药治疗相比，补阳还五汤合金匮肾气丸治疗DPN能获得更好的效果，且能显著使患者治疗中的不良反应率降低，有极高的临床治疗价值。左莹莹等[12]发现，通过比较密歇根糖尿病审计病变计分法及血液流变学结果，补阳还五汤配合中药足浴治疗DPN后，患者自感下肢的麻木、疼痛等症状得到缓解，且血液流变学得到改善，证明了其治疗DPN的效果显著。

2.2 恢复受损神经

DPN患者晚期致残的主要原因是可能出现营养不良性肌萎缩和并发糖尿病坏疽[13]。孙伯欣等[14]临床研究发现，补阳还五汤治疗后DPN患者的空腹血糖、糖化血红蛋白水平均较治疗前显著降低；腓总神经运动神经传导速度（MNCV）、腓总神经感觉神经传导速度（SNCV）、正中MNCV、正中SNCV均较治疗前显著提高。提示补阳还五汤具有修复损伤神经、改善血糖水平的作用，是治疗DPN的有效药物。张振国等[15]发现，补阳还五汤治疗后DPN患者的腱反射得到明显改善，且起到了多部位、多靶点的作用，能减少痛苦，更快使患者的神经功能得到恢复，提高患者的生活质量。王成等[16]发现经补阳还五汤联合循经取穴冲击波治疗后，患者的胫神经运动神经传导速度和感觉神经传导速度较治疗前均得到显著提高。

2.3 中医治疗效果确切

传统医学认为，本病是由于消渴日久，导致阴虚燥热，津液亏虚，使血黏成瘀，瘀阻脉络，最终气血不能达于四肢，肌肉筋脉失于濡养所致[17]。现代中医药学家临床治疗DPN，效果确切。张文风教授认为，DPN的病机关键为阴虚燥热，基本病因是中焦气虚，血瘀的症状贯穿始终，而补阳还五汤中重用黄芪，益脾气，升清阳，气旺血行，再配当归等活血通络之品，可有效治疗DPN[18]。周国英教授认为，DPN的病机特点是脉络不通、血脉不畅，治疗应以养血活血为基础，不忘瘀血的本质，调理机体气血阴阳，使阴平阳秘，气血畅通，临床中常以补阳还五汤为基础方，辨证化裁，常获良效[19]。

3 补阳还五汤治疗DPN的基础研究进展

3.1 作用机制研究

3.1.1 抗氧化应激 机体衰老或病变，氧化与抗氧化能力之间失衡而产生了过多的机体活性氧（reaction oxygen species，ROS），是氧化应激的根源。吕培然等[20]的研究证明，氧化应激会刺激细胞内多元醇信号通路激活，导致神经细胞受损；还会导致过多的氧基化产物生成，损害外周神经；同时会干预免疫调节，增加神经痛觉、温度觉过敏。刘桂伶等[21]通过临床研究发现，补阳还五湯合增液汤可以升高DPN患者的血清超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、总抗氧化能力（TAOC）水平、降低丙二醛水平，提示补阳还五汤合增液汤加减具有抗氧化应激的作用，进而可以使DPN的症状得到改善。Brownlee等[22]认为线粒体过度产生的超氧化物是DPN发病的重要原因，线粒体不仅是氧化应激的重要来源，也是氧化应激的靶向细胞器。张天雅等[23]认为，三磷酸腺苷（ATP）是生物体中最直接的能量来源，类似于中医学中的“气”，而线粒体是合成ATP的重要部位，因此研究了补阳还五汤是否可以通过DPN大鼠背根神经节AMPK/Nrf2抗氧化通路和线粒体功能调节氧化应激，并得到了肯定的答案，且方中黄芪用量越多，抑制氧化应激的作用越好。

3.1.2 抑制细胞自噬与凋亡 自噬是一种溶酶体依赖的细胞内降解途径，是细胞存活、发育和维稳的基础。当出现如缺乏营养物质、内质网应激、氧化应激、缺氧等持续且严重的应激环境时[24]，自噬被过度激活，称为自噬性细胞死亡，与凋亡相互作用，加重细胞损伤。DPN患者的神经组织长期处于缺乏营养、缺氧、氧化应激中，决定了其自噬功能异常的表现[25]。贲莹等[26]的研究表明，补阳还五汤可以通过调节SIR1/p53抑制细胞凋亡，以达到治疗DPN的目的，同时方中黄芪用量越多，抑制细胞凋亡的作用更好。

3.2 药理作用研究

补阳还五汤由黄芪、当归、赤芍、川芎、桃仁、红花、地龙组成。方中倍用黄芪以大补元气为君，使正气流动；当归以活血化瘀为臣，化瘀而不伤血；川芎、赤芍、桃仁、红花共同活血祛瘀为佐，地龙通经活络，助行药力走遍周身为使。七药相配，使补气不壅滞，活血不伤血，气旺血行，瘀去络通。付振等[27]的研究表明，补阳还五汤的化学成分主要含有黄酮类、生物碱、苷类、有机酸及其酯类、氨基酸、多种微量元素及维生素等。周岚[28]的研究表明，补阳还五汤可以在提高机体的免疫功能、改变血液流变学和血流动力学、抗凝、修复神经等方面促进周围神经损伤修复。有研究显示，补阳还五汤可以通过调节磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）信号通路、Toll样受体信号通路等，发挥调节细胞凋亡、抗炎的作用[29]；还可以通过血管内皮生长因子A（VEGFA）、Caspase-3等蛋白激活血管内皮生长因子（VEGF）、PI3K/Akt等信号通路，调控大鼠糖脂代谢[30]；同时可以通过抑制转铁蛋白受体（TFR）、铁调素（HEP）表达，促进膜铁转运蛋白（FPN）表达，发挥修复神经元损伤的作用[31]；还有研究证明临床上对于股骨颈骨折后高凝血状态的治疗，使用补阳还五汤的疗效较好，可有效改善患者凝血功能及血液流变学指标[32]。

4 讨论

DPN患病率高，预后差，治疗棘手。普通降糖药可以起到控制血糖的作用，但不能干预DPN的进程，针对其主要表现，西药作用也单一，治标不治本，无法多方面缓解患者的不适症状。因此，寻找安全有效、副作用小且多层次、多效应的中药方剂刻不容缓。中医药的使用离不开“辨证论治”，作为气虚血瘀证型的代表方剂，中药复方补阳还五汤有着作用靶点多，疗效机制广和药物毒性低等特点。而DPN的病机关键即为气虚血不能行，血瘀络不能通，因此补阳还五汤是其对证方剂。本文通过搜阅大量文献，明示补阳还五汤治疗DPN确有良效，其在临床中，不仅可以控制症状、改善指标，还可以恢复受损神经，起到多方面治疗DPN的作用；机制和药理方面的研究表明，补阳还五汤对改善氧化应激、抑制细胞自噬等方面效果确切，不管是在临床应用方面还是基础研究方面，价值均颇高，前景广阔。

基于此，补阳还五汤可作为有效治疗DPN的用药，做进一步探索，在临床上推广应用。但目前对其的研究仍有许多不足之处。在临床研究方面：（1）补阳还五汤治疗DPN的研究多停留在已确诊DPN后改善指标和恢复神经功能等方面，对于其是否有可以在DPN发病初期控制病情发展、防止DPN有所恢复后再度恶化等作用，还需作进一步的大样本和长期的临床研究；（2）现有的临床研究样本量较小，缺少大量、随机、双盲的临床研究数据；（3）临床研究多用补阳还五汤原方，但中医药的特点是辨证施治，应根据不同患者的具体症状具体分析，在原方的基础上进行加减，以期更好的疗效。基础研究方面：（1）DPN的发病机制尚不完全清楚，以往的研究主要集中在糖脂代谢、氧化应激等方面[33]，对于细胞自噬和炎症反应的研究较少，应加强此方在信号通路、细胞自噬和炎症反应等方面治疗DPN的研究，尤其是细胞自噬和炎症反应方面，此类研究或许会成为今后对补阳还五汤治疗DPN的实验研究新思路；（2）补阳还五汤具体有效成分尚未完全清楚，应深入挖掘方中各味中药的药理作用，明确有效成分及其确切的分子机制，突出补阳还五汤治疗DPN的多方面优势，以便进一步的临床推广应用。

综上，虽然补阳还五汤对DPN的治疗成效卓著，但不论是在临床研究和基础研究方面，均有不足，仍需更彻底、更深入的研究。

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（收稿日期：2023-04-27） （本文編辑：张爽）