肌少性肥胖与癌症相关性的研究进展

徐春柳 刘悦文 郭琪 于莹

摘要：随着全球肥胖和老年人口数量的不断增加，肌少性肥胖的患病率持续上升，正成为全球流行的公共卫生问题。肌少性肥胖不仅会增加癌症的发生率，且在不同癌症类型中还与较差的临床结局有关，如手术并发症、死亡风险增加，甚至也可能对化疗产生影响，因此，肌少性肥胖逐渐成为癌症患者预后的重要指标。然而关于肌少性肥胖与癌症的关系，国内相关研究有限。本文旨在对肌少性肥胖的定义和诊断、肌少性肥胖与癌症的临床相关性及机制进行综述，以期为我国今后的临床实践提供参考。

关键词：肌少性肥胖；肥胖；癌症；肿瘤

中图分类号： R589.2；R685；R730文献标识码： A文章编号：1000-503X（2024）02-0267-08

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15622

Research Progress in the Association Between Sarcopenic Obesity and Cancer

XU Chunliu¹，LIU Yuewen²，GUO Qi²，YU Ying^1，2

¹Graduate School of Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 201203，China

²Collage of Rehabilitation Sciences，Shanghai University of Medicine & Health Sciences，Shanghai 201318，China

Corresponding author：YU Ying Tel：021-65882125，E-mail：yuying@sumhs.edu.cn

ABSTRACT：As the global prevalence of obesity and the elderly population continues to increase，the incidence of sarcopenic obesity is also on the rise and becoming a global public health concern.Sarcopenic obesity not only increases the incidence of cancer，but is also associated with poor clinical outcomes in various cancers，such as surgical complications，increased risk of death，and possibly even an impact on chemotherapy as well.Therefore，sarcopenic obesity is emerging as an important indicator of prognosis in cancer patients.However，there are limited relevant studies on the association between sarcopenic obesity and cancer in China.This article reviews the definition and diagnosis of sarcopenic obesity，the clinical correlation between sarcopenic obesity and cancer，and the potential mechanisms，with a view to providing a reference for future clinical practice in China.

Key words：sarcopenic obesity；obesity；cancer；carcinoma

Acta Acad Med Sin，2024，46（2）：267-274

肥胖和癌癥一直是全球关注的公共健康问题，随着全球人口老龄化加剧以及人们生活方式的改变，肥胖的患病率持续上升，罹患癌症和糖尿病等多种慢性疾病的风险持续增加^［1］。肌少性肥胖是一种肌少症与肥胖并存的临床和功能性疾病，也是一种新类别、高风险老年综合征，其临床表现为同时存在骨骼肌质量丢失和体内脂肪过多^［2］。老年人肌少性肥胖的全球患病率约为11%，其危险因素主要有衰老、营养不良、久坐行为、激素变化等^［2-3］。由于肥胖和肌少症之间的临床相互作用，与仅存在肥胖或肌少症相比，两者共存时（肌少性肥胖）协同提高代谢性疾病和功能障碍的风险，且增加残疾、虚弱、死亡等风险，所以肌少性肥胖的临床关注度越来越高^［4］。值得关注的是，肌少性肥胖在癌症患者中很常见，有文献报道，癌症患者中肌少性肥胖的总体患病率为20%，并且与多种不良结局显著相关^［5］。由于肌少性肥胖早期症状并不明显，目前我国对于肌少性肥胖防治工作重视不够，所以肌少性肥胖在临床实践中也常被忽视。因此本文对近年来有关肌少性肥胖和癌症的研究及肌少性肥胖流行病学证据展开阐述，为研究人员和临床工作者提供参考依据。

1 肌少性肥胖概述

1.1 肌少性肥胖的定义与诊断

目前肌少性肥胖定义没有形成共识，诊断标准和测量方法也尚未确立，尽管在临床研究中肌少性肥胖定义和筛查的标准缺乏一致性，但目前大多数研究者还是把肌少性肥胖定义为同时存在肥胖和肌少症（两者共存），而肌少性肥胖的诊断标准则完全基于肥胖和肌少症的诊断标准，所以肌少症和肥胖常用的诊断测量值如四肢骨骼肌量和体重指数（body mass index，BMI）等也常用于肌少性肥胖诊断^［6］。

1.1.1 肌少性肥胖的定义

欧洲临床营养与代谢学会和欧洲肥胖研究学会于2022年共同发布的《肌少性肥胖的定义和诊断标准共识》对肌少性肥胖的定义和诊断进行了详细阐述，《肌少性肥胖的定义和诊断标准共识》将肌少性肥胖定义为过度肥胖和低肌肉质量/功能并存，即以肌少症（定义为低骨骼肌质量伴随低肌肉功能）和肥胖（定义为高体脂百分比）为特征^［7］。因为肌少性肥胖是体内脂肪量积累与骨骼肌质量损失之间的双向致病性相互作用导致的（肌少症可出现在任何年龄的肥胖个体中，肥胖可导致肌肉质量和功能丧失，也就是说骨骼肌质量和功能的丧失通常随着年龄的增长而发生，与相对或绝对体脂增加同时发生），应被视为一种独特的临床病症，不同于单独的肥胖或肌少症，所以目前对肥胖和肌少症的定义不应直接用于定义肌少性肥胖^［8］。

1.1.2 肌少性肥胖的诊断

根据《肌少性肥胖的定义和诊断标准共识》，肌少性肥胖的诊断流程内容有肌少症和肥胖的筛查、诊断和分期标准等^［7］。当进行肌少性肥胖筛查时，须同时具备高BMI或大腰围（基于种族特异性参考范围）和肌少症的相关指标（如临床症状、危险因素、问卷调查结果）这两种条件方可进行下一步诊断，诊断则分两步：（1）与力量相关的骨骼肌功能参数改变：如骨骼肌功能参数提示存在肌少性肥胖，继续检测身体成分；（2）身体成分改变：通过双能X射线吸收测定法测量根据体质量调整的四肢骨骼肌体质量或生物电阻抗分析法测量根据体质量调整的总骨骼肌质量，其中骨骼肌功能参数的评估使用骨骼肌力量进行评估，包括手握力、椅立试验和膝关节伸肌力量测试，这些也是诊断和评估肌少症主要参数（肌肉力量）的测试方法^［9］。当肌少性肥胖诊断成立时，以肌少性肥胖并发症的存在和严重程度可将肌少性肥胖分为两期：（1）Ⅰ期指没有因身体成分和骨骼肌功能参数改变的并发症，仅包括一些危险因素；（2）Ⅱ期指至少存在一种由身体成分和骨骼肌功能参数改变的并发症（如代谢性疾病、高脂肪量或低肌肉质量所导致的残疾等）。研究者在临床实践和干预性随机对照试验，尤其是探索特定干预措施对肌少性肥胖的影响时，可参考《肌少性肥胖的定义和诊断标准共识》。

1.2 肌少性肥胖中肌少症的评估

最初，Baumgartner等^［10］将肌少症定义为用双能X射线吸收测定法测量的骨骼肌质量指数（skeletal muscle index，SMI），即四肢骨骼肌量除以身高的平方小于年輕健康个体平均值的2个标准差。肌少症是指一种与增龄相关的肌肉量减少、肌肉力量下降和/或躯体功能减退的老年综合征，现已被认为属于一种肌肉疾病，也指由于慢性疾病（包括癌症）、身体活动缺乏或活动障碍和营养不良而导致的肌肉组织和功能的丧失^［11-12］。目前国际上关于肌少症的评估已达成多项共识包括《欧洲老年人肌少症工作组诊断共识》《国际肌少症工作组诊断共识》《亚洲肌少症工作组诊断共识》《美国国立卫生研究院基金会肌少症项目诊断共识》和2019年修订的《欧洲老年人肌少症工作组诊断共识》等^［13-17］。在肌少性肥胖和癌症的相关研究中，肌少症的评估通常使用CT成像来评估肌肉质量，即第三腰椎水平（third lumbar spine level，L3）的SMI的测量和评估，L3椎体骨骼肌横截面积的CT成像已成为癌症患者无创评估肌肉质量的金标准^［17］。对于不同性别的特定临界点最常用的SMI界值是男性≤52.4 cm²/m²或女性≤38.5 cm²/m²即被认为患有肌少症^［18-19］。

1.3 肌少性肥胖中肥胖的评估

国际上对肥胖的诊断指标包括腰围、腰臀比、BMI、体脂率等，其中最常用的诊断指标为BMI，但使用BMI诊断肥胖有一定的局限性，BMI正常不一定代表骨骼肌质量和脂肪量正常。在肌少性肥胖与癌症相关性研究中，对于肥胖的诊断，国际上以往大多数研究是根据BMI来定义的，有些使用世界卫生组织的诊断界值（BMI≥30 kg/m²），多数使用的诊断肥胖的临界值为BMI≥25 kg/m²，也有一些研究则使用内脏脂肪面积（visceral fat area，VFA）来定义肥胖，不同的研究使用VFA临界值也不同，范围从100～163.8 cm²不等^{［18，20-21］}。国内有研究发现对老年肌少性肥胖的诊断，使用世界卫生组织法（男性体脂率≥25%，女性体脂率≥35%）和60%体脂率法（体脂率超过同年龄人群体脂率水平60%，诊断切点为男性≥30.8%，女性≥37.4%）参考界值一致性较好，可以有效检出老年肌少性肥胖患者，但研究结果的可推广性仍需进一步证实^［23］。此外，不同种族群体身体成分的评估以及肌少性肥胖的诊断参考界值仍存在较大差异，因此，关于肌少性肥胖的评估和诊断标准有待进一步探索。

2 肌少性肥胖在癌症中的流行现况

因肥胖患病率增加或由于老年人罹患癌症和肌少症发生率较高，越来越多的癌症患者出现了肌少性肥胖，肌少性肥胖的存在影响不同年龄组以及消化系统、内分泌系统、泌尿系统等不同类型的癌症患者^［5］。国外已有的肌少性肥胖与癌症相关研究结果显示，癌症患者中肌少性肥胖的患病率为2.0%～41.7%，且在老年患者中更常见，国内相关研究较少^［24］。值得注意的是由于定义的异质性和诊断切点值的差异性，已有研究报告中的肌少性肥胖诊断标准又不同，研究结果的一致性较差。

2.1 消化系统

胃癌、结直肠癌、食管癌等消化系统癌症中均发现肌少性肥胖。Rodrigues等^［18］的研究中，以L3 SMI：男性≤52.4 cm²/m²，女性≤38.5 cm²/m²；VFA：男性＞163.8 cm²，女性＞80.1 cm²为肌少性肥胖的诊断界值，对胃癌患者中肌少性肥胖、非肌少性肥胖等不同亚组人群进行分析发现，其肌少症患病率为17%，肌少性肥胖的患病率为28%，其中大多数为男性，且肌少性肥胖患者年龄较大。一项对肌少性肥胖和胃癌相关性的大样本研究表明，肌少性肥胖是胃癌发生的危险因素，胃癌中肌少性肥胖的患病率为41.7%［肌少性肥胖定义：SMI=四肢骨骼肌量/体重×100（%），男性＜29.3%，女性为＜26.7%；BMI≥25 kg/m²］^［25］。韩国在1384例直肠癌患者中的研究发现，307例（22.2%）被诊断患有肌少性肥胖^［20］。一项关于胃肠道癌症系统评价结果显示，肌少性肥胖患者占胃肠道癌症患者的百分比范围为2.6%～51%。这种百分比范围巨大的差异可能是使用了不一致识别肌少性肥胖的方法和标准以及样本量少和评估身体成分的技术不标准所造成的^［26］。

2.2 内分泌系统

内分泌系统癌症与肌少性肥胖的相关性研究中，胰腺癌与肌少性肥胖最为相关，其肌少性肥胖的患病率较其他内分泌系统癌症高。英国和澳大利亚的两项研究中，胰腺癌患者肌少性肥胖的患病率分别为25.0%和25.6%^［27-28］。在肝癌患者中，肌少性肥胖（诊断界值：L3 SMI：男性40.31 cm²/m²，女性30.88 cm²/m²；VFA≥100 cm²）患病率为7%^［29］。

2.3 泌尿系统

有文献报道，在一项182例晚期前列腺癌人群队列研究中，38%的人患有肌少性肥胖；但在另一项类似研究中，患有肌少性肥胖的前列腺癌患者比例更是高达63%；这两项研究中患病率的较大差异性可能是由于肌少性肥胖的诊断标准不同，前者使用世界卫生组织的诊断界值，将BMI≥30 kg/m²归为肥胖，而后者使用通用诊断界值，BMI≥25 kg/m²即视为肥胖^［30-31］。Darbas等^［32］的研究表明，肾癌患者肌少性肥胖的患病率约为47%。相比前列腺癌和肾癌，膀胱癌患者肌少性肥胖的患病率较低^［33］。泌尿系统肿瘤患者肌少性肥胖的相关研究数量较少，且样本量还会限制对其患病率的估计，目前总体系统评价的结果显示泌尿系统癌症患者肌少性肥胖的平均患病率为27%^［34］。

3 肌少性肥胖与癌症患者的不良结局

3.1 肌少性肥胖与手术并发症

手术治疗是大多数癌症患者治愈性治疗的主要方式，手术并发症包括伤口感染、脓毒血症以及心血管、神经系统、肾脏或胃肠道并发症等，肌少性肥胖作为癌症患者术后预后不良的预测因素引起了极大的关注。肌少性肥胖是腹腔镜下结直肠癌切除术后发生心脏并发症和术后肠梗阻时间延长的独立危险因素，被认为是短期术后结局不佳的危险因素^［35］。在我国一项涉及636例接受根治性胃切除术胃癌患者的前瞻性研究中，作者使用SMI和VFA来定义肌少性肥胖（L3 SMI：男性≤40.8 cm²/m²，女性≤34.9 cm²/m²；VFA：男性≥132.6 cm²，女性≥91.5 cm²），其结果显示，肌少性肥胖与胃癌患者严重术后并发症有关，在所有患者中，肌少性肥胖患者发生术后严重并发症的风险最高，肌少性肥胖也是根治性胃切除术后主要并发症的预测因子^［36］。在对198例接受胃切除术的胃癌患者的回顧性研究中却发现，肌少性肥胖与胃癌手术后不良结局无关^［18］。尽管肌少性肥胖与胃癌手术后不良结局关系尚存争议，最新的一项荟萃分析结果表明，肌少性肥胖与胃肠道外科肿瘤患者的并发症增加和生存率降低呈正相关^［37］。此外，Gruber等^［28］在胰腺腺癌患者的研究中也发现，患有肌少性肥胖的患者发生治疗相关术后并发症更高，且其总生存期也降低了。手术并发症是影响患者身体功能恢复和生存率的重要因素，鉴于此，术前肌少性肥胖的早期识别和干预可能使癌症患者从中获益。

3.2 肌少性肥胖与生存结局

肌少性肥胖是癌症患者生存的重要预后因素。Mintziras等^［38］通过对11项研究的荟萃分析调查了肌少性肥胖与胰腺癌患者临床结局之间的关联，发现患有肌少性肥胖患者的死亡风险是无肌少性肥胖患者的2倍（HR=2.01，95%CI=1.55～2.61），肌少性肥胖与较差的总生存期显著相关。有研究分析了840例胃癌患者术前肌少性肥胖的患病率以及肌少性肥胖对生存的影响，结果表明，肌少性肥胖是胃癌患者死亡率增加的独立危险因素（HR=2.608，95%CI=1.313～5.179），与没有肌少性肥胖的患者相比，患有肌少性肥胖的患者生存率较低^［39］。此外，一项大样本研究显示，在非转移性直肠癌患者中，肌少性肥胖患者5年总生存率较低，肌少性肥胖与总生存期呈负相关^［20］。有研究发现肌少性肥胖还会增加乳腺癌患者的死亡风险^［40］。另外有研究报道，术前肌少性肥胖还是肝癌患者肝切除术后死亡和肝细胞癌复发的独立危险因素^［29］。在口咽癌中，肌少性肥胖也是口咽鳞状细胞癌总生存期和无病生存期的强预后因素^［41］。由此可见，肌少性肥胖与各类癌症患者生存结局有关，且对癌症患者长期结局具有重要的预后价值。

3.3 肌少性肥胖与化疗毒性

一系列研究表明，在不同的治疗环境中，化疗毒性和剂量限制毒性与肌少性肥胖之间存在关联，在接受化疗的癌症患者中，肌少性肥胖与化疗毒性风险增加有关。Palmela等^［42］评估胃癌患者肌少性肥胖的患病率以及其与化疗毒性和长期结局的关联发现，局部晚期胃癌并接受新辅助化疗的患者中，10%的患者诊断为肌少性肥胖，所有患有肌少性肥胖的胃癌患者都需要终止化疗，而其他患者的治疗终止率仅为28%。此外，有文献报道，在食管癌患者中，14%的患者患有肌少性肥胖，患有肌少性肥胖的食管癌患者在化疗期间发生剂量限制毒性的风险显著增加（OR=5.54，95%CI=1.12～27.44）^［43］。目前，化疗剂量一般是根据癌症患者体表面积进行的，不考虑身体成分。而体表面积基于患者的身高和体重，且作为化疗剂量的指标，因为肌少性肥胖的患者体表面积高，而肌肉质量减少，可能导致肌少性肥胖的患者使用药物剂量过量^［44-45］。此外，在肌少性肥胖患者中，体重增加会使总给药剂量增大，然后化疗药物剂量会分布在减少的瘦组织内，从而导致药物分布量不成比例地减少，因此毒性更高^［46］。

4 肌少性肥胖与癌症发生的可能机制

目前，肌少性肥胖在癌症患者中的确切机制尚不清楚，可能与胰岛素抵抗、全身炎症状态和组织细胞因子表达与失衡等有关。

4.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是肌少性肥胖与癌症发生相关的核心机制。肌肉量减少和肥胖均会诱发胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高血糖症。肥胖可使脂肪组织巨噬细胞从抗炎的M2型巨噬细胞切换到促炎的M1型巨噬细胞，导致胰岛素抵抗，与癌症进展和预后不良密切相关^［47］。有学者提出，胰岛素抵抗可使肌肉细胞对氨基酸的摄取减少，从而改变蛋白质合成或降解的平衡，有利于蛋白质水解，而肌少症中肌肉蛋白水解释放的氨基酸有助于肿瘤生长^［48］。肌少性肥胖中的胰岛素过量会诱发一些细胞的生长和增殖，有利于肿瘤的发生。此外，肌少性肥胖中由胰岛素抵抗引起的高血糖可通过Warburg效应促进肿瘤细胞的能量代谢，还可通过糖化蛋白与组织的相互作用促进肿瘤的发生^［49］。

4.2 炎症

炎症与肌少性肥胖的发病密切相关，肌少性肥胖全身炎症状态与肿瘤发生相关。肥胖所引起的慢性炎症是癌症的另一个关键因素，其特征是循环促炎介质水平升高，从而促进癌症的发生和发展^［50］。肌少性肥胖患者脂肪组织体积和数量增加，脂肪组织本身含有的M1型巨噬细胞分泌促炎因子如肿瘤坏死因子、白细胞介素（interleukin，IL）-6等，可促进炎症发生，同时过量的脂肪组织也会释放一些趋化因子，吸引各种粒细胞、巨噬细胞和其他促炎免疫细胞来刺激形成慢性低度炎症，从而建立适合肿瘤生长和进展的肿瘤微环境，因此预防、治疗或改善肌少性肥胖以及癌症发生发展的关键是控制炎症及慢性低度炎症发生^［51］。此外，巨噬细胞还刺激CD8⁺T细胞中诱导凋亡的膜受体的表达，从而降低对肿瘤细胞的毒性反应。

4.3 肌因子和脂肪因子失衡

肌少性肥胖可能是导致细胞因子失衡的条件，肌因子和脂肪因子表达的改变也可能参与肿瘤的发生。骨骼肌和脂肪组织是分泌细胞因子的内分泌器官，分别释放肌因子（包括IL-6、IL-8、IL-15等）和脂肪因子（包括瘦素、脂联素、抵抗素等）^［52］。骨骼肌通过内分泌、自分泌和旁分泌系统分泌各种类型的肌因子发挥其生物学功能如IL-15抑制脂肪堆积、IL-6逆转胰岛素抵抗和减少慢性炎症改善促肿瘤微环境，并通过这种间接机制抑制癌症进展^［53］。隨着年龄的增长，肌肉脂肪失衡导致脂肪细胞分泌的促炎脂肪因子增加，肌细胞分泌的抗炎肌因子减少，这种不平衡促进和延续了机体的慢性低度炎症状态，机体这种状态促进肿瘤的发生和发展，也参与癌症和非癌症相关肌肉萎缩的发生，这也是肌少性肥胖具有的关键特征^［54］。此外，肌因子和脂肪因子之间存在串扰，即某些肌因子和脂肪因子相互作用，这为骨骼肌和脂肪组织之间的串扰奠定了基础^［52］。尽管这种串扰机制有待深入研究，但这种串扰可能在癌症相关的肌少性肥胖的背景下具有潜在的重要性，也为解释肌少性肥胖以及肌少症和肥胖两种情况的共存提供了强有力的理由。

5 对临床工作的指导

肌少性肥胖是一种独特的身体表型，与较差的临床结果有关，对癌症患者的影响不容忽视。有研究已经证实在临床实践中，对患有癌症的肥胖患者进行身体成分和肌肉功能的评估有助于识别那些预后较差的患者，年龄较大或健康水平较低的患者通常会根据肿瘤专家的判断以低剂量或其提供的毒性较小的方案开始治疗，这些方法可能与肌少性肥胖相关。另外，将基于癌症分期横断面成像的身体评估应用于临床环境，从而可优化化疗剂量、改善个体营养护理，有助于减少治疗相关的毒性并改善患者预后。

6 小结和展望

肌少性肥胖在癌症患者中普遍存在，并对患者的预后产生负面影响，因此首先对癌症患者进行身体成分和肌肉功能的评估、界定，识别出患有肌少性肥胖的癌症患者，再在术前或放化疗前干预治疗肌少性肥胖，然后以低剂量或毒性较小的方案开始治疗癌症，有助于那些预后较差的，年龄较大或健康水平较低的患者康复。今后的研究可从以下几个方面展开以利于肌少性肥胖在癌症患者中的综合诊治：（1）细化并标化癌症患者中各种类型癌症及其分期，肌少性肥胖的评估、阈值等，有助于癌症患者肌少性肥胖的早期诊断；（2）进一步了解肌少性肥胖与癌症患者流行病学和临床轨迹的关系，便于疾病管理；（3）阐明肌少性肥胖与癌症发病机制中可能涉及的所有分子机制，以识别新的标志物和潜在的治疗靶点，为预防或减少肌少性肥胖对癌症患者治疗及预后的不利影响提供依据。

利益冲突 所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明 徐春柳：研究思路的提出，文献检索和论文撰写及修订；徐春柳、刘悦文、郭琪、于莹：研究选题与设计；刘悦文：论文的审阅和核修；郭琪：论文的审阅和适用性评估，对重要学术问题做出关键性修订；于莹：负责论文的修订、质量控制及审查，并对研究工作诚信负责

参 考 文 献

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（收稿日期：2023-04-10）