PI3K/AKT/mTOR信号通路在骨关节炎中的研究进展

肖娟 张平 潘小丽 田梅

【摘 要】 骨关节炎是临床常见退行性关节疾病，是世界范围内疼痛和残疾的重要原因之一，发病机制复杂，目前尚无根治药物，深入研究骨关节炎的发病机制显得尤为重要。已有研究证实，PI3K/AKT/mTOR信号通路在细胞内广泛存在，参与细胞增殖、存活、侵袭、迁移、凋亡、代谢，及DNA修复，在骨关节炎的病理过程中发挥重要作用。近年来，miRNA被证明参与骨关节炎软骨细胞的合成和分解代谢平衡。就PI3K/AKT/mTOR信号通路对骨关节炎的关节软骨、软骨下骨、滑膜等影响的分子机制及该通路与miRNA相关的研究进展进行综述，以期为今后骨关节炎的治疗提供新的思路和研究方向。

【关键词】 骨关节炎；PI3K/AKT/mTOR；关节软骨；软骨下骨；滑膜；miRNA；研究进展；综述

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种进行性发展的以关节软骨破坏、软骨下骨重塑、滑膜炎症为主要病理特征的慢性关节炎，常表现为关节疼痛、肿胀、僵硬、活动障碍、畸形等，是世界范围内疼痛和致残的主要原因之一［1］。中国OA总患病率约为15%，60岁以上人群高达50%，美国症状性膝OA的患者高达1400万人，其中一半以上患者的年龄65岁［2］，有明显的年轻化趋势。近年来，随着肥胖症增加及人口老龄化的综合影响，OA患病率只增不减，给医疗系统带来巨大的压力。目前，OA被认为是多因素疾病，发病机制仍不明确，临床上暂无逆转OA的治疗方法，早期诊断和管理成为治疗的关键。因此，进一步探索OA致病机制，寻找有效防治OA的方法和靶点具有重要研究价值。

PI3K/AKT/mTOR通路属于细胞内信号通路，参与正常细胞生理和肿瘤、糖尿病、气道重塑等细胞病理［3］，主要调控细胞增殖、存活、凋亡、侵袭、迁移、代谢，及DNA修复［4］。PI3K/AKT/mTOR信号通路在OA中表达升高，抑制该条通路的磷酸化对OA具有保护作用［5］。体内和体外研究证明，抑制PI3K/AKT通路表达，可下调胶原蛋白Ⅱ的降解及凋亡蛋白Bax、Caspase-3活性，减少炎症因子白细胞介素（IL）-6、基质金属蛋白酶-3（MMP-3）表达，促进软骨细胞的增殖，抑制凋亡，延缓关节软骨的降解［6-8］。所以，PI3K/AKT/mTOR信号通路在OA病理过程中发挥了重要的作用，与软骨细胞的增殖、凋亡以及软骨基质降解、滑膜炎症等均有密切关系。

近年来，基因调控已被证明参与OA软骨细胞的合成和分解代谢平衡［9］。ZHOU等［10］在2020年使用RNA测序鉴定出OA有21个异常表达的miRNA，根据KEGG通路富集分析，这些miRNA靶向的mRNA在PI3K/AKT信号通路显著富集。说明miRNA在OA中差异表达，可能通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路发挥效应，是OA治疗的潜在方向。故本文基于PI3K/AKT/mTOR信号通路阐述其在OA关节软骨、软骨下骨、滑膜病理过程中的分子机制及miRNA介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路在OA中的研究进展。

1 PI3K/AKT/mTOR信号通路

1.1 PI3K/AKT/mTOR简介 磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是真核细胞膜磷酸化的一种成分，属于脂质激酶家族［11］，根据其对底物的选择性不同，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类，其中Ⅰ类的研究较为深入，分为ⅠA和ⅠB两个亚型，是催化亚基p110和不同调节亚基构成的异源二聚体结构，控制蛋白定位。炎症、肿瘤等激活PI3K调控下游的信号蛋白AKT。AKT又称蛋白激酶B，是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，根据其残基的差异，分AKT1、AKT2、AKT3共3种亚型，其氨基酸结构中从N端到C端分别是PH结构域、催化结构域和末端的调节结构域，其中PH结构域在PI3K/AKT信号通路的激活中发挥重要的作用。磷酸化后的AKT可靶向下游的mTOR、核转录因子-κB（NF-κB）发挥生物学功能。AKT1在组织中普遍存在，参与细胞生长和存活。AKT2主要在脂肪及肌肉组织中协助葡萄糖转运，AKT3则存在于大脑和睾丸中，在肿瘤细胞转导中扮演重要角色［12-14］。

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是PI3K/AKT/mTOR信号通路的主要调控因子，1994年被作为雷帕霉素-FKBP12复合物的直接靶点而命名，分子量是288.892 kDa［15］。mTOR有2个

发挥生物学功能的细胞复合物——哺乳动物雷帕霉素复合物1（mTORC1）和哺乳动物雷帕霉素复合物2（mTORC2）。它们的结构、亚基和对底物的选择截然不同［16］，功能也不同。mTORC1主要调节细胞生长和新陈代谢，对雷帕霉素敏感；而mTORC2主要控制细胞增殖和存活，对雷帕霉素免疫［17］。先前的研究发现，mTOR参与阿尔茨海默病、糖尿病、肥胖和癌症等病理过程［18］。

1.2 PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活過程 PI3K/AKT/mTOR通路是细胞对抗胞外刺激的重要转导途径，可以被细胞因子（Cytokines）、生长因子（GF）、肿瘤相关因子（TAF）、胰岛素、葡萄糖等激活［19］，主要激活途径包括以下4步：①细胞外刺激因子与G蛋白偶联受体（GPCR）或受体酪氨酸激酶（RTK）结合，促进PI3K产生磷脂，催化细胞膜中的磷脂酰肌醇4，5 -二磷酸（PIP2）磷酸化为磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸（PIP3）。②PIP3作为第二信使与AKT的上游蛋白磷酸肌醇依赖蛋白激酶1（PDK1）在PH结构域结合，促使AKT信号蛋白的苏氨酸Thr308发生磷酸化而被活化；③PIP3还作用于mTORC2，使AKT丝氨酸 Ser473 位点磷酸化，激活下游mTOR、NF-κB、Bcl-2相关死亡促进因子（Bad）等，参与神经退行性疾病、肿瘤［20］、关节炎［21］等病理过程。④在这个过程中，第10号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物（PTEN）和有Src同源物结构域的肌醇5-磷酸酶（SHIP）通过抑制PIP2磷酸化为PIP3，阻断AKT激活，负性调节PI3K/AKT/mTOR信号通路［22］。总之，PI3K/AKT/mTOR通路的激活过程及参与的分子成分复杂，具体的分支途径有待进一步研究探索。

2 PI3K/AKT/mTOR在OA中的作用

2.1 PI3K/AKT/mTOR对OA软骨细胞凋亡作用 细胞凋亡是指基因控制的自主细胞有序死亡，在生理状态下参与衰老及受损、分布异常、突变细胞的清除，维持细胞正常生物活性，凋亡失衡与许多疾病有关。已经证实，基于PI3K/AKT/mTOR信号通路可促进软骨细胞凋亡发生［23］。研究发现，mTORC1抑制剂雷帕霉素减弱或阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路的传导，在软骨细胞中增加MMP-13

及凋亡蛋白Atg5和Caspase-3降解，抑制细胞凋亡，清除炎症因子［24-25］。WANG等［26］研究发现，硫化氢（H2S）通过选择性抑制PI3K/AKT/NF-κB和MAPK信号通路拮抗IL-1β诱导炎症和线粒体损伤相关的软骨细胞凋亡；但H2S本身有毒性，限制了其应用价值。动物实验发现，存在于关节滑膜细胞、软骨细胞中的软骨糖蛋白人甲殼质酶蛋白40（YKL-40）可调节PI3K/AKT信号通路，使MMP-13、p53水平降低，上调抗凋亡蛋白Bcl-2和Ⅱ型胶原表达，抑制细胞凋亡，加快软骨损伤修复［27］。因此，PI3K/AKT/mTOR信号通路本身在OA病理过程中表达是升高的，抑制该条通路从减少软骨细胞凋亡方面对OA发挥保护作用。

2.2 PI3K/AKT/mTOR对OA软骨细胞自噬的作用 自噬是细胞存活的应激反应机制，正常细胞的自噬水平是低的，当受到饥饿、缺氧、细胞因子等刺激时，自噬上调，通过溶酶体清除细胞内的微生物，降解功能失调或受损细胞器及蛋白质，维持细胞内的稳态［28］。随着年龄的增长，自噬作用会下降，这可能是OA的致病因素之一［29］。有研究发现，介导PI3K/AKT/mTOR信号通路可影响软骨细胞自噬水平［30］。先前研究用淫羊藿苷（ICA）干预IL-1β诱导的软骨细胞，发现PI3K/AKT/mTOR信号通路被下调，激活自噬，缓解软骨细胞炎症表达［31］。TANG等［32］研究用ICA干预OA大鼠后得到相同的结论，而当过表达PI3K时，ICA对自噬的激活作用被逆转，再次证明PI3K/AKT/mTOR信号通路影响自噬的激活。XU等［33］研究还发现，可以通过调控基因表达抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路，增加自噬相关蛋白Atg5、Atg7、Beclin1和LC3-Ⅱ活性，抑制IL-1β诱导的炎症，对早期OA有积极作用。综上，在OA病理过程中，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路导致低水平的自噬，加重OA病情进展；而抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路诱导高水平自噬活性，可拮抗OA进展。

2.3 PI3K/AKT/mTOR对OA软骨基质的作用 软骨基质由软骨细胞合成、分泌，主要包含70%～80%的水、胶原蛋白及蛋白聚糖，通过调控物理及化学信号转导影响软骨细胞的生理功能。在软骨细胞和细胞外基质之间存在一层基质区称为软骨细胞周基质（PCM），当软骨受到压迫或损伤时，结缔组织生长因子与软骨生长因子释放并以共价复合物形式被隔离在PCM中，促进软骨增厚免受机械负荷损伤［34］。有研究发现，当软骨细胞受到促炎因子刺激时，激活PI3K/AKT信号通路，增加PCM降解，软骨基质的调控功能失调，促进OA进展［34-36］。但也有研究在IL-1β刺激SW1353软骨细胞诱导的OA模型中发现，PI3K/AKT/mTOR信号通路表达是下调的，通过靶向p110a激活该条信号通路后，抑制MMP-13的表达，增加胶原Ⅱ的沉积，减少软骨基质降解、增加软骨细胞增殖，发挥抗OA作用［37］。说明PI3K/AKT/mTOR信号通路的激活也可能给OA带来益处，认为可能是该通路对软骨细胞凋亡、自噬、炎症等作用的综合效应，但具体的机制有待进一步研究。通过抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路治疗OA时，值得关注的是其最终产生的综合效果。

2.4 PI3K/AKT/mTOR对OA软骨下骨的作用 软骨下骨是指软骨钙化层以下的骨质成分，分为软骨下骨板和软骨下骨小梁，与软骨不同的是，其具有神经及血管支配，为关节软骨提供力学及营养的支持［38］。而软骨下骨的结构紊乱，包括硬化性改变、囊性病变和骨赘形成，该过程与PI3K/AKT信号通路密切相关［37］。骨桥蛋白（OPN）是一种存在于细胞外基质的细胞因子，参与炎症、免疫、骨代谢调节。研究发现，OPN在OA软骨下骨中表达显著增加，诱导OA小鼠软骨下骨破骨细胞分化和成骨细胞生成，加速软骨下骨的更新、重塑及关节边缘骨赘形成［39］，促进OA的病理进展。在这一过程中，抑制PI3K/AKT信号通路后，OPN介导的OA软骨下骨及软骨的变性作用下降。还有研究发现，在OA软骨下骨破骨细胞中EP4表达升高，上调PI3K/AKT信号转导，促进软骨下骨重塑、新生血管形成，当敲除EP4后，Gas/PI3K/AKT/MAPK磷酸化被抑制，NF-κB表达下调，延缓OA的进展［40］。EP4可能是OA治疗的潜在靶标之一。所以，抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路表达，可减轻软骨下骨的病理变化。

2.5 PI3K/AKT/mTOR对OA滑膜的作用 滑膜是一层具有丰富血管的疏松结缔组织，位于关节囊内，覆盖关节内的大部分结构，其主要功能是分泌和调节滑液。关节中损伤相关分子、线粒体功能障碍、细胞因子、代谢产物可激活滑膜细胞并介导滑膜炎症，与OA影像学变化和疼痛进展有关［41］。滑膜（包括滑膜细胞、巨噬细胞）受炎症刺激后可产生大量的促炎因子（IL-1β、TNF-α、IL-15、IL-16、IL-17）及炎症介质（PGE2、MMPs、NO、脂肪因子）等，影响关节功能［42］。已有研究证实，促进PI3K/AKT磷酸化，抑制NF-κB通路，下调MMP-13和p65的合成，可明显减轻IL-1β诱导滑膜细胞的炎症状态［43］。还有研究发现，褪黑激素通过介导PI3K/AKT和ERK信号通路上调microRNA-185a，有效降低了滑膜中TNF-α、IL-8和VEGF表达的水平，防止骨侵蚀和软骨降解［44］。但褪黑激素在OA组织中微乎其微，有待进一步研究其在OA组织中高度表达的途径。综上，在OA滑膜炎症中，PI3K/AKT/mTOR通路没有单独调节滑膜炎症，而是与NF-κB通路、ERK通路相互作用，协同调控滑膜炎症病理状态。因此，抑制PI3K/AKT/mTOR通路可以从多条途径发挥控制滑膜炎症作用。

3 miRNA基于PI3K/AKT/mTOR信号通路对OA的作用

微小RNA（miRNA）属于内源性非编码单链小分子RNA，源于真核生物基因组，在基因表达调控中具有表观遗传特性，可直接调控mRNA的合成、降解，影响转录后水平的表达。近年有临床研究发现，OA患者滑膜外泌体miRNA的含量较正常人发生了明显的变化［45］，滑液和血浆miRNA与OA患者压痛关节数和疾病活动显著相关，甚至可能成为诊断OA的生物标志物［46］。说明miRNA参与并调控OA的病理生理过程。因此，miRNA调节OA的机制成为新的研究方向。2020年ZHOU等［10］通过RNA测序发现，OA患者异常表达的miRNA主要在癌症通路及PI3K/AKT/mTOR信号通路富集。PI3K/AKT/mTOR是OA发生、发展重要的信号通路，miRNA通过介导该通路调节OA病理，为基因调控治疗OA提供基礎研究依据。

最近的研究证实，miRNA和长链非编码RNA（lncRNA）的配合逐渐取代单一基因的研究方法，成为目前研究这些分子在OA中作用的主要方

法［47］。研究发现，miR-27a在IL-1β诱导软骨细胞中被抑制后，激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，上调Bcl-2，下调Bax，软骨细胞凋亡率明显下降，促进软骨细胞增殖［48］。lncRNA IFNG-AS在脂多糖诱导的软骨细胞中缺失后上调miR-376b-3p的表达，抑制AKT3蛋白活性，缓解软骨基质降解，增强软骨细胞生存和增殖能力［49］。还有研究发现，miR-140-5p在OA中表达下降，过表达miR-140-5p

时靶向非组蛋白HMGB1，促进IL-1β诱导的软骨细胞增殖活性，这一过程通过减少PI3K、AKT磷酸化，抑制IL-6、TNF-α、MMP-1、MMP-3的表达实现［50］。有临床研究及细胞实验证实，miRNA-132缺失可增加PTEN活性，抑制PI3K/AKT活化，上调Bax、Caspase-3、Caspase-9表达，促进IL-1β、IL-6、IL-18释放，导致软骨细胞增殖活性下降、凋亡增加［51-52］，促进OA进展。因此，miRNA可以通过激活或者抑制PI3K/AKT/mTOR 信号通路影响OA的病理进展，也可以通过与其他miRNA和lncRNA协调的方式间接调控PI3K/AKT/mTOR通路的活性，从软骨细胞生存、凋亡、自噬，软骨基质降解及炎症等方面影响OA发展，发现更多与OA进展相关的miRNA是研究的方向，靶向这些基因或者通路是未来控制OA有价值的研究思路。

4 小结与展望

在过去10年中，OA患病率、致残率不减反增，尚无根治性药物，关节置换手术需求量大大增加，给社会、国家带来巨大的经济压力。PI3K/AKT/mTOR信号通路参与OA软骨细胞凋亡、自噬，软骨基质降解、软骨下骨的重塑及滑膜炎症等病理过程，主要影响软骨细胞的代谢，表现为激活PI3K/AKT/mTOR信号通路促进OA进展，抑制PI3K/AKT/mTOR通路活性延缓OA关节软骨的损伤，发挥保护作用。此外，近年发现，miRNA和lncRNA可以调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的表达，靶向调控这些基因的表达可能是治疗OA的有效方法。但PI3K/AKT/mTOR通路在OA发展中的病理不同阶段与RNA的关系仍不清楚，需进一步探索以下问题：①PI3K/AKT/mTOR信号通路与OA相关的其他信号通路是否存在协同或拮抗作用，如JKA/STAT通路、IL-17通路、MAPK通路、NF-κB通路等？②调控PI3K/AKT/mTOR信号通路的miRNA在OA急性期和缓解期的表达和效应是否不同？③miRNA与PI3K/AKT/mTOR信号通路之间是否存在关键的影响蛋白或者通路？

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收稿日期：2023-10-02；修回日期：2023-11-17