达格列净对早期糖尿病肾病患者β2微球蛋白的影响

萧洁瑜 曾清泉

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）主要并发症，临床主要表现为肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低与尿白蛋白增高[1-2]。目前，DN 尚缺乏特异性治疗方案，早期积极采取控制血糖、阻断肾素-血管紧张素系统等治疗可延缓病情进展。达格列净是钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium glucose co-transporter 2，SGLT2）抑制剂，通过选择性阻断SGLT2 发挥降糖作用，已成为T2DM 治疗的新选择[3]。且多项研究证实，达格列净通过多种机制发挥独立肾脏保护作用，延缓DN 进展[4-5]。但达格列净发挥肾脏保护作用的具体机制尚未完全阐明。本研究探讨达格列净治疗早期DN 的疗效及对肾功能指标的影响，旨在为早期DN 患者的治疗提供更多临床依据，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年6 月—2022 年12 月茂名市人民医院早期DN 患者100 例作为研究对象。纳入标准：（1）符合中华医学会2 型糖尿病诊断标准[6]。（2）年龄20 ～65 岁。（3）糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）7%～10%。（4）肾功能正常，微量白蛋白尿阴性。（5）1 个月内未使用非甾体抗炎药、激素、免疫抑制剂及血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）等相关药物。排除标准：（1）心脏、肝脏疾病、脑出血、脑血栓、其他肾脏疾病、甲状腺疾病、肿瘤。（2）近半年出现急性尿路感染等各种感染性疾病。（3）近期发生酮症酸中毒、高渗状态、频繁发生低血糖等急性糖尿病并发症。（4）孕妇或计划妊娠的成年女性。（5）近3 个月应用影响尿蛋白排泄的药物，例如ACEI、ARB 类降压药物、黄葵胶囊、百令胶囊等。（6）依从性不佳者、不按时随访者。随机分为试验组与对照组，各50 例。试验组男性29 例，女性21 例；年龄28 ～65岁，平均（45.82±7.38）岁；糖尿病病程2 ～15 年，平均（6.57±1.84）年；身体质量指数（body mass index，BMI）23 ～32 kg/m2，平均（25.48±1.19）kg/m2；并发症：高血压26 例，高脂血症18 例。对照组男性30 例，女性20 例；年龄27 ～65 岁，平均（46.25±7.59）岁；糖尿病病程2 ～17 年，平均（6.68±1.93）年；BMI 23 ～32 kg/m2，平均（25.61±1.25）kg/m2；并发症：高血压28 例，高脂血症19 例。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（批件号：PJ2021MI-K126-01）。

1.2 方法

2 组均采用饮食控制、健康宣教及胰岛素（珠海联邦制药股份有限公司，国药准字S20100013，规格 ：300 IU/支）降糖等常规干预。胰岛素皮下给药，餐前15 ～30 min 注射，3 次/d，依据患者BMI 等计算剂量。试验组在此基础上口服达格列净（AstraZeneca AB，批准文号：J20170040，10 mg/ 粒），第1 ～3 天，5 mg/d，第4 天增加剂量为10 mg/d（最大剂量为10 mg/d）。2 组均持续治疗3 个月。

1.3 观察指标

（1）治疗前后血糖指标[空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h 血糖（2 hour postprandial glucose，2 hPG）、HbA1c]。FPG、2 hPG 采用日立7600-120 全自动生化分析仪测定，HbA1c 采用高效液相色谱法测定。（2）治疗前后BMI。（3）治疗前后血脂指标[总胆固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoproteincholesterol，LDL-C）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）]，采用日立7600-120 全自动生化分析仪测定。（4）肾功能指标[β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、胱抑素C（cystatin C，CysC）、血肌酐（serum creatinine，Scr）]，取空腹静脉血3 mL，离心（半径8 cm，3 500 r/min，9 min），取血清，采用免疫比浊法检测β2-MG、CysC，采用酶联免疫吸附法检测Scr，均采用上海生物工程有限公司试剂盒。（5）不良反应（头晕、恶心、头痛、低血糖）。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0 统计学软件进行分析。计量资料以（±s）表示组内比较采用配对样本均数t检验，组间比较采用独立样本均数t检验；计数资料用n（%）表示，行χ2检验。P＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组血糖指标比较

治疗前，2 组FPG、2 hPG、HbA1c 水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后，2 组FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于治疗前，且试验组低于对照组（P＜ 0.05），见表1。

表1 试验组与对照组血糖指标比较（±s）

表1 试验组与对照组血糖指标比较（±s）

组别FPG（mmol/L）t 值 P 值2 hPG（mmol/L）t 值P 值治疗前治疗后治疗前治疗后试验组（n ＝50）9.14±0.865.58±0.6523.351 ＜0.00111.93±2.267.09±0.9114.047 ＜0.001对照组（n ＝50）8.93±0.926.49±0.7414.613 ＜0.00112.17±2.428.35±1.1610.065 ＜0.001 t 值1.1796.533--0.5136.043--P 值0.241＜0.001--0.609＜0.001--组别HbA1c（%）t 值P 值治疗前治疗后试验组（n ＝50）8.92±0.935.91±0.7517.815＜0.001对照组（n ＝50）9.05±1.036.38±0.8214.340＜0.001 t 值0.6622.991--P 值0.5090.004--

2.2 2 组BMI 比较

治疗前2 组BMI 比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后试验组BMI 低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 试验组与对照组BMI 比较（kg/m2，±s）

表2 试验组与对照组BMI 比较（kg/m2，±s）

组别治疗前治疗后t 值P 值试验组（n ＝50）25.48±1.1924.51±1.084.268＜0.001对照组（n ＝50）25.61±1.2525.42±1.220.7690.444 t 值0.5333.949--P 值0.596＜0.001--

2.3 2 组血脂指标比较

治疗前2 组TC、LDL-C、TG 比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后2 组TC、LDL-C、TG 均低于治疗前，且试验组低于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 试验组与对照组血脂指标比较（mmol/L，±s）

表3 试验组与对照组血脂指标比较（mmol/L，±s）

组别TCt 值P 值LDL-Ct 值P 值治疗前治疗后治疗前治疗后试验组（n ＝50）5.49±0.84 4.19±0.589.005＜0.0013.42±0.61 2.26±0.4810.567＜0.001对照组（n ＝50）5.53±0.87 4.65±0.615.856＜0.0013.37±0.58 2.54±0.527.534＜0.001 t 值0.2343.864--0.4202.798--P 值0.816＜0.001--0.6750.006--组别TGt 值P 值治疗前治疗后试验组（n ＝50）2.79±0.371.89±0.3213.009 ＜0.001对照组（n ＝50）2.82±0.432.21±0.447.011＜0.001 t 值0.3744.159--P 值0.709＜0.001--

2.4 2 组肾功能指标比较

治疗前，2 组血清β2-MG、CysC 及Scr 水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；治疗后2 组血清β2-MG、CysC 及Scr 水平均低于治疗前，且试验组低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 试验组与对照组肾功能指标比较（±s）

表4 试验组与对照组肾功能指标比较（±s）

组别β2-MG（mg/L）t 值P 值CysC（mg/L）t 值P 值治疗前治疗后治疗前治疗后试验组（n ＝50）3.91±0.552.97±0.419.689 ＜0.0011.62±0.351.08±0.268.758 ＜0.001对照组（n ＝50）4.02±0.583.29±0.447.090 ＜0.0011.59±0.321.32±0.304.353 ＜0.001 t 值0.9733.762--0.4474.275- -P 值0.333＜0.001--0.656＜0.001- -组别HbA1c（%）t 值P 值治疗前治疗后试验组（n ＝50）187.25±11.39135.24±10.6822.554＜0.001对照组（n ＝50）189.03±13.56147.82±11.0516.659＜0.001 t 值0.7115.788--P 值0.479＜0.001--

2.5 2 组不良反应比较

试验组发生头晕1 例（2.00%），恶心1 例（2.00%），头痛1 例（2.00%），总发生率6.00%（3/50）；对照组发生头晕2 例（5.00%），恶心1 例（2.00%），头痛1 例（2.00%），低血糖1 例（2.00%），总发生率8.00%（5/50）。2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（χ2＝0.136，P＝0.712）。

3 讨论

DN 是糖尿病患者危害最大的并发症之一，其发生与多种危险因素有关，如遗传、长期高血糖、炎症、氧化应激、RAS 激活、肾小球血流动力学异常等[7-8]。血糖控制是DN治疗的基础。达格列净是新型降糖药物，通过选择性抑制钠- 葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2），阻断近曲小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，进而发挥降糖作用[9]。本研究显示，治疗后2 组FPG、2 hPG、HbA1c 水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，提示达格列净可更有效地控制DN 患者血糖水平，与既往研究一致[10-12]。本研究还显示，治疗后试验组BMI 低于对照组，提示达格列净对早期DN 患者具有一定减重效果。达格列净减重效果可能与多种因素相关：（1）通过增加尿糖排泄增加能量丢失，通过能力负平衡达到减重作用。（2）尿量增加导致脱水。（3）通过脂肪因子对脂肪代谢过程产生影响[13-14]。研究显示，SGLT2 抑制剂对糖尿病患者具有调脂作用，可降低极低密度脂蛋白浓度，降低颈动脉内层中膜厚度，并可降低TG，减少腹部脂肪沉积[15]。本研究中，治疗后试验组TC、LDL-C、TG 均低于对照组，也提示达格列净具有良好调脂作用。但调脂确切机制还需更深入探索。另外，治疗过程中，2 组不良反应发生率对比差异无统计学意义，表明对DN 患者在常规治疗基础上应用达格列净，用药安全性好。

近年来，越来越多研究证实，达格列净除降糖作用外，还具有独立肾脏保护作用[16-17]。相关指南指出，合并肾病的T2DM 患者使用可降低肾病进展风险的SGLT2 抑制剂[18]。β2-MG 是一种低分子量血清蛋白质，可高效反映肾小球过滤功能，对早期DN 具有良好的诊断效能[19-20]。CysC 是半胱氨酸蛋白抑制剂，可敏感反映肾脏损害，作为白蛋白尿出现之前肾损伤早期量化标志物[21-22]。本研究显示，治疗后2 组血清β2-MG、CysC 及Scr 水平均低于治疗前，且试验组低于对照组（P＜0.05），表明应用达格列净对DN 患者的肾脏发挥保护功能，可有效减轻肾损伤现象。分析相关机制：（1）达格列净抑制近曲小管对Na+再吸收，使输送至致密斑块的Na+增多，反馈至球小动脉，减轻肾脏的内压。（2）减少肾小管过度能量需求，促进肾小管功能恢复。（3）避免肾脏受Na+与葡萄糖过度运输压力，改善肾近端小管细胞能量和氧平衡，并减少晚期糖基化终产物诱导的肾小管细胞凋亡及高糖诱导纤维化与炎症。（4）强化胰岛β 细胞功能，改善胰岛素抵抗，减轻肾脏代谢紊乱。但SGLT2 抑制剂发挥肾脏保护作用的机制仍未完全明确，值得进一步探讨。

综上所述，达格列净治疗早期DN 患者，可提高血糖控制效果，降低血清β2-MG、CysC、Scr 水平，保护患者肾功能，且具有一定减脂减重效果，应用安全性高。