角膜上皮重塑影响因素的研究进展

赵雪琪 王慧娴 李文静

作者单位：1石河子大学，石河子 832000；2新疆四七四医院，乌鲁木齐 830000

角膜上皮作为角膜最表面的一层，对泪膜的滞留、泪液营养和代谢物质的吸收、交换起重要作用[1]，是角膜屈光力的组成部分，也是角膜可再生的重要结构之一。角膜上皮重塑通常是指在角膜表面出现不规则或基质形状发生改变时，上皮组织通过改变其厚度进行的补偿性变化[2]。以此最大限度地减少基质的不规则性，提供光滑的前表面来提高光学质量。而角膜上皮重塑可能会改变屈光状态。目前影响角膜上皮重塑的因素有很多，角膜、眼表的生理状态、屈光手术、接触镜配戴、眼表疾病及药物等干预措施均可影响角膜上皮重塑，因此充分了解影响角膜上皮重塑的因素，对于眼科医师进行术前筛查、设计个性化手术方案、提高手术的精确性和可预测性，以及对相关疾病的诊断和治疗具有重要的临床意义。

1 角膜上皮厚度测量和分布

角膜上皮厚度的准确测量对于理解其重塑能力至关重要。目前测量角膜上皮厚度的方法有角膜共聚焦显微镜、超高频数字超声（Very high-frequency，VHF）、Pentacam Scheimpflug成像系统、光学相干断层扫描血管造影和眼前节光学相干断层扫描（Anterior segment optical coherence tomography，AS-OCT）。其中角膜共聚焦显微镜和VHF均为接触性测量，可能存在感染、擦伤角膜或导致角膜瓣移位的潜在风险，但不受泪膜影响。相反，光学相干断层扫描（OCT）为非接触性测量，虽受泪膜影响，但安全性较高，在临床上广泛使用[3]。随着科技发展，目前的OCT可在角膜扫描直径9 mm范围内评估角膜上皮厚度，如RTVue（美国Optovue公司）和Cirrus HD-OCT（德国Carl Zeiss公司）等。研究显示，不论是正常人群还是眼表疾病、角膜扩张性疾病患者，使用OCT测量角膜上皮厚度都具有良好的重复性，测量结果可靠，在临床中已被广泛应用[4-5]。

正常的角膜上皮具有不均匀分布的特点，下方较上方厚，鼻侧较颞侧厚[6]，这种分布模式归因于多种因素，包括眨眼时上眼睑施加的摩擦力、外眼角相对于内眼角的位置较高、重力的影响以及泪膜在上方较短的停滞时间。

2 正常角膜上皮厚度影响因素

在对正常角膜上皮厚度的研究中，多项研究提供了有意义的发现。Ringvold等[7]证明了在体外条件下，不同纬度和环境条件对角膜上皮厚度存在影响。而角膜上皮厚度还被证实与年龄、体质量、身高和角膜中央厚度呈正相关；与白到白角膜直径呈负相关；与近视的严重程度、角膜屈光度和眼轴长度无关；并且性别也可影响上皮厚度，其中男性较女性厚[8]。还有研究表明各年龄段正常人中央上皮厚度基本保持稳定，但角膜上方、颞上、鼻上的上皮厚度随年龄的增加而变薄，可能与上睑不断摩擦角膜上方有关[9]。可见正常人角膜上皮厚度受到多种自身和外部因素影响，这些为了解正常上皮厚度提供了依据。

了解角膜生物参数与上皮厚度之间的变化关系也十分重要。有研究发现，尽管正常人群中角膜前表面与后表面的平轴及陡轴、最大曲率、最小曲率、角膜地形图散光、散光极值、角膜体积及角膜前表面非球面度（Q值）都与角膜上皮厚度无相关性，但后表面Q值与所有区域的上皮厚度呈中度相关[10]。提示上皮厚度可作为早期监测圆锥角膜等扩张性角膜病变的指标，为临床提供了一种新的监测途径。

3 角膜上皮重塑的影响因素

3.1 激光角膜屈光手术

有研究表明角膜屈光术后上皮通过基底细胞的伸长和表层细胞数量的增多引起角膜上皮的增生、增厚，从而弥补基质的丢失，减少表面的不规则[11]。不论哪种屈光手术，术后均会发生角膜上皮重塑，有研究观察了屈光术后22年角膜上皮厚度的变化，发现中央区所有手术眼的角膜上皮仍明显厚于未手术眼[12]。而影响屈光术后角膜上皮重塑的相关因素一直是人们研究的焦点，目前大多研究认为角膜曲率梯度变化是角膜上皮重塑的关键因素[2]。

3.1.1 近视矫正手术 近视矫正手术后角膜上皮厚度受到术前等效球镜度（SE）、切削深度及光学区大小的影响。郑林等[13]使用OCT观察飞秒激光小切口角膜基质透镜取出术（SMILE）术后1周、1个月、6个月时扫描直径6 mm角膜上皮厚度的变化，发现中央区和旁中央区角膜上皮的增厚与SE、切削深度呈正相关，这与其他研究结果[14-15]一致；而角膜上皮厚度与光学区大小无明显相关性，与Liu等[16]观点一致。但有研究认为屈光性角膜切削术（PRK）及经角膜上皮准分子激光表层切削术（Transepithelial photorefractive keratectomy，TransPRK）后角膜上皮增厚与光学区大小呈负相关，即光学区越小角膜上皮重塑效应越明显[17-18]。此研究观点的不同可能与使用的OCT设备、扫描角膜直径范围以及手术方式的不同有关，同时也提示临床医师在设计手术时应考虑光学区及过渡区大小，从而减少术后上皮增厚程度，为患者带来更好的视觉质量。

近视矫正术后角膜上皮重塑具有一定的规律性。对于SMILE术后，Wang等[19]研究显示，角膜上皮在中央区增厚最为明显，而向周边区逐渐减少，形成类似凸透镜的变化。这一发现与郑林等[13]、王芸等[20]研究结果相同。相反，Ryu等[21]描述了一种不同的角膜上皮增厚模式，即SMILE术后中央上皮厚度的变化不明显，中周区增厚较明显。对于飞秒激光辅助的准分子激光原位角膜磨镶术（Femtosecond laser-assisted in situ keratomileusis，FS-LASIK）术后，王芸等[20]及Ryu等[21]观察到角膜上皮增厚现象比SMILE术后更为明显，也呈凸透镜式改变；而有研究发现，旁中央区角膜上皮增厚较中央区明显[22-23]。Latifi等[24]使用OCT对PRK术后18个月角膜直径9 mm范围内上皮厚度变化进行了观察，发现上皮厚度先变薄后增厚，于术后12 个月时达到稳定，中央区及旁中央区上皮明显增厚，旁周边区及周边区上皮厚度与术前水平相似，呈现出透镜样改变。也有研究显示TransPRK术后中央角膜上皮经历了先变厚再变薄再逐渐增厚的过程，并表示角膜神经的再生可能在上皮重塑中起到了重要的作用[18]。Kanellopoulos[22]发现SMILE与LASIK术后上皮重塑非常相似，表明可能是由于2 种手术方式所致的曲率变化相似所致，而与上皮下神经变化无关。Canto-Cerdan等[3]也发现SMILE与LASIK术后上皮增厚相对一致，原因可能在相同SE的情况下，LASIK术后中央基质厚度消耗明显低于SMILE，而LASIK比SMILE诱导的球面像差更高，这与LASIK因制作角膜瓣导致的基质成分扩张有关，而SMILE术无角膜瓣，故术后没有观察到这一点，二者相互抵消。目前研究观察到的结果还存在一定争议，对于研究结果的不同可能归因于测量仪器的不同、观察角膜直径范围以及对划分区域的定义不同、手术方式及模式的不同及个体屈光状态差异等有关。可见每种屈光手术方式都有各自的重塑模式，但还需要多中心多地域联合研究来增加对这种重塑模式的了解，从而更加精确揭示这一复杂过程的内在规律。

激光矫正术后对角膜上皮重塑的影响还包括上皮区域性不均匀增厚。Fan等[23]使用OCT观察了角膜地形图引导的FS-LASIK术后角膜上皮重塑的情况，发现术后角膜上皮呈现“中央增厚-旁中央最厚-中周部变薄”的趋势，而即使同一区域角膜上皮重塑也表现出不均匀的特点，如7 mm范围处颞下增厚最明显。同时Zhu等[25]也表明在旁中央区颞下方角膜上皮增厚最显著。此外，Saleh等[26]研究发现上皮厚度在旁中央区下方和颞侧增多，在周边区颞侧减少。由此，消除区域性不均匀增厚，使角膜表面更加平整是未来临床需要关注的问题。

3.1.2 远视矫正手术 远视矫正术通过使中央曲率变陡来增加屈光力。目前对远视屈光术后角膜上皮重塑的研究鲜见报道。2010年Reinstein等[27]用超高频数字超声三维显示远视患者LASIK术后角膜上皮厚度分布，发现其呈“甜甜圈型”，在4 mm区域内局限性中央变薄，周围6.8 mm处有一层较厚的上皮环。术前SE越高，矫正术后角膜中央区上皮越薄，中央旁区上皮越厚。可看出角膜上皮为适应基质形状及曲率变化而作出的强大重塑反应，从而维持角膜正常功能。

有研究报道了远视患者LASIK术后表现出屈光不正的昼夜变化现象，发现其与上皮厚度分布的昼夜变化相关，并显示在睡眠期间，眼睑对角膜的压力主要集中在曲率较高的中央区，导致早晨中央顶点上皮变薄，而周边上皮变厚；而随着白天间歇性的眨眼，上皮厚度分布逐渐恢复，视力也逐渐改善[28]。可见屈光术后上皮厚度仍可能受到眼睑压迫的影响，因此，在进行屈光手术前，对于有上睑压迫角膜的患者，如上睑下垂或肥胖等，医师应提前告知术后可能出现的问题，并根据具体情况制定相应的治疗规划。

3.1.3 不规则散光矫正手术 散光的轴位及柱镜度对术后角膜上皮厚度也有一定的影响。有研究使用OCT分析高度散光近视患者（-4.50～-2.25 D）SMILE术后角膜上皮变化，发现术后6个月旁中央区角膜上皮厚度增加最多，且观察到沿散光轴5～9 mm处上皮呈对称性区域增厚，在中周区术前平坦和陡峭子午线角膜上皮厚度的差异与残余散光程度呈正相关，即高度散光患者SMILE术后角膜上皮厚度的变化可能与散光矫正不足有关[29]。提示临床医师在屈光术后也要关注高度散光患者的局部角膜上皮增厚，术后根据患者情况采取相应治疗措施。

3.2 角膜接触镜配戴

Wang等[30]研究发现配戴软性角膜接触镜的时间越长，角膜上皮变薄的区域越多，并表明在配戴隐形眼镜后会发生角膜上皮重塑，使得角膜上皮分布均匀。也有研究使用Cirrus HD-OCT 5000检测连续3个月夜间配戴角膜塑形镜者上皮厚度变化，发现中央区角膜上皮厚度在配戴后1d明显变薄，配戴后1周最薄，之后稍增厚；旁中央区随时间逐渐变薄，于配戴后1个月逐渐稳定；周边区角膜上皮厚度变化与旁中央区类似；反转弧区在配戴1 d后明显增厚，并随时间推移逐渐增厚[31]。这种角膜上皮厚度的改变证明了角膜塑形镜控制近视的有效性。故长期配戴角膜塑形镜及隐形眼镜可影响角膜上皮重塑，屈光手术前应注意询问患者角膜接触镜配戴史，以免使用不真实的角膜厚度数据对手术造成影响。

3.3 眼表疾病

角膜作为眼球结构的最外部，直接与外界、眼睑接触，当有相应刺激或角膜病、眼表疾病时可引起角膜上皮重塑。有研究观察了7 种不同角膜或眼表疾病，如角膜缘干细胞缺乏症会导致上皮重塑呈现辐轮模式；翼状胬肉患者鼻侧上皮增厚；沙眼患者上皮厚度最小值≤44 μm；角膜原位癌患者表现为上皮增厚；干眼可导致上方上皮变薄；上皮基底膜营养不良患者下方上皮变厚；而圆锥角膜上皮重塑表现为甜甜圈模式[32]。还有研究使用OCT对比正常眼与可疑圆锥角膜眼角膜上皮厚度，发现可疑圆锥角膜上皮下方较上方薄，与正常眼相反，在中下方和颞中下方变薄更明显[33]。以上眼表疾病都有对应的上皮重塑模式，这将有助于眼表疾病及角膜疾病的早期鉴别诊断，为临床提供诊断线索。

Kalas和Gunn[34]对1 例霰粒肿导致角膜上皮重塑的病例进行了报道，该例患者OCT检查示中央角膜上皮变薄，周围上皮厚度增加而出现远视屈光状态，这种屈光不正和散光的增加似乎与位于上睑中部的单个、坚固和较大的病灶有关，且霰粒肿造成的角膜上皮重塑是可逆的，与霰粒肿长期压迫局部角膜有关。先天性肌源性上睑下垂也可影响角膜上皮重塑，使角膜上皮厚度变薄[35]。当这些患者出现视力不佳时，可关注其角膜上皮厚度是否发生变化，从而找出原因。

3.4 药物对角膜上皮重塑的影响及临床应用

药物可影响角膜上皮重塑。Ozyol等[36]研究发现异维A酸在治疗痤疮的同时可破坏睑板腺功能，诱导角膜上皮增厚和角膜基质变薄，但其对角膜上皮的作用是可逆的。提示医师在临床用药时，也要关注药物对眼表的影响，并考虑药物可能对角膜上皮厚度的潜在影响，以采取预防性措施，减少可能因此而出现的其他不良反应。

有研究首次报道了在使用类固醇滴眼液及降眼压药物治疗期间角膜上皮厚度的减少，并与视力和屈光度的改善有关，但无法区分是类固醇激素的作用还是降眼压滴眼液的作用[37]。Li等[38]表明角膜屈光术后角膜上皮增厚可导致屈光回退，在单用类固醇滴眼液治疗后，角膜上皮厚度减少，屈光回退减退。又有研究将丝裂霉素C用于TransPRK术中，观察到丝裂霉素C抑制角膜上皮增厚的效应可持续至术后1个月，术后3、6个月时使用丝裂霉素C组与未用丝裂霉素组上皮厚度变化无差异，提示丝裂霉素C减少术后角膜上皮增生的作用可能只是暂时的[39]。这些研究都为角膜上皮重塑提供了治疗依据，提示医师可以通过术中干预以及术后监测上皮厚度变化，实现术后屈光回退的预防和及时控制，但未来如何预防及治疗术后上皮增厚仍是临床关注的重点。

4 小结

目前的研究显示，干眼、圆锥角膜、屈光手术、角膜接触镜和激素、药物等因素均会影响角膜上皮重塑，而上皮增厚可能会引起屈光状态的变化，使屈光手术偏离预定效果，对于散光患者局部的上皮不均匀增厚也可能影响手术效果，故全面了解角膜上皮重塑十分重要。但关于角膜上皮重塑的研究结果存在多样性，且受监测仪器、测量范围和手术方式、个体屈光差异等因素的影响，同时缺乏全面评估和大样本量的多中心临床研究，导致对角膜上皮重塑及相关因素的理解还不充分。因此，未来需要大样本量的长期研究，以获得更可靠的研究结果来为临床提供诊疗思路，确保手术的安全、有效、可预测和精确性，并采取相应的预防措施，从而提高患者的视觉质量。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明赵雪琪：参与论文选题，文献资料的分析和解释；撰写论文；根据编辑部的修改意见进行修改。王慧娴：参与选题；审阅稿件。李文静：参与选题、设计