以卡瑞利珠单抗为基础的联合治疗策略治疗晚期食管鳞状细胞癌的临床疗效

李瑞华，韩正全

蚌埠医科大学第一附属医院肿瘤内科，安徽 蚌埠 233004

食管癌是中国常见的消化系统恶性肿瘤之一，2020 年全球癌症统计数据显示，食管癌的发病率和病死率均呈逐渐上升趋势，分别居第七位和第六位[1]，已严重危害人们的身体健康。亚洲是食管癌的高发地区，以鳞状细胞癌较为常见，而北美和西欧则以腺癌较为常见[2-3]。食管癌危险因素主要为吸烟和进食辛辣、硬质食物等，男性发病率和病死率均明显高于女性[4]。早期食管癌的治疗方式以手术为主，但对于晚期/转移性食管癌患者，发现时多已失去手术机会，目前晚期食管鳞状细胞癌患者的治疗方式为以铂类联合氟尿嘧啶类、铂类联合紫杉醇类为主的化疗[5]。然而随着化疗不良反应和耐药性的增加，其结果并不理想[6]，晚期/转移性食管癌患者的5 年生存率仅为5%左右[7]。因此，对于既往一线化疗失败的患者，需要去探索新的治疗策略。近年来，程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）和程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂在肝癌、胃癌、结直肠癌、非小细胞肺癌等肿瘤中显示出明显的抗肿瘤活性[8-10]，并且在晚期/转移性食管癌中也发挥着显著的抗肿瘤作用[11]。ATTRACTION-3是一项Ⅲ期临床试验，用于比较纳武利尤单抗与单纯化疗治疗既往化疗失败的晚期食管鳞状细胞癌患者的疗效，结果显示，纳武利尤单抗组患者的中位总生存期（overall survival，OS）为9.2 个月，长于单纯化疗组患者的2.9 个月，且不良反应可耐受[11]。在一项帕博利珠单抗对比单纯化疗的KEYNOTE-181 研究中，帕博利珠单抗组患者的中位OS 为9.3 个月，客观缓解率（objective response rate，ORR）为21.5%，而单纯化疗组患者的中位OS为6.7 个月，ORR 仅为6.1%[12]。随后，研究者对参加KEYNOTE-181 研究的亚洲食管鳞状细胞癌患者进行了亚组分析，结果显示，帕博利珠单抗组患者的中位OS 为10.0 个月，ORR 为17.1%[13]。基于以上研究成果，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗作为晚期/转移性食管鳞状细胞癌患者的二线治疗。除以上两个进口的PD-1 抑制剂之外，中国自主研发的PD-1 抑制剂信迪利单抗、替雷利珠单抗和卡瑞利珠单抗等也取得了一定的疗效。ESCORT 研究评估了卡瑞利珠单抗治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的临床疗效，结果显示，卡瑞利珠单抗组患者的中位OS 长于单纯化疗组（8.3个月vs6.2 个月）[14]。另一项临床随机对照试验ORIENT-2 研究比较了信迪利单抗与化疗治疗既往一线治疗进展的食管鳞状细胞癌患者的疗效，结果显示，接受信迪利单抗治疗的患者中位OS 得到显著改善（7.2 个月vs6.2 个月），且信迪利单抗组患者治疗相关的3～5 级不良事件发生率较低[15]。RATIONALE-302 研究显示，替雷利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的ORR 为20.3%，对照组患者的ORR 为9.8%，替雷利珠单抗组患者的中位OS 较对照组患者延长了2.3 个月[16]。以上研究均表明与单纯化疗相比，PD-1 抑制剂二线治疗晚期食管鳞状细胞癌的临床疗效优于化疗。近几年，临床上常采用免疫联合治疗策略来提高晚期食管鳞状细胞癌患者的临床疗效。本研究探讨以卡瑞利珠单抗为基础的联合治疗策略治疗晚期食管鳞状细胞癌的临床疗效，以供临床参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020 年7 月至2023 年1 月就诊于蚌埠医科大学第一附属医院的晚期/转移性食管鳞状细胞癌患者的病历资料。纳入标准：①经组织学或细胞学检查确诊为食管鳞状细胞癌；②美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况（performance status，PS）评分为0～1 分；③既往接受一线化疗后失败；④生存时间＞3 个月；⑤心、肝、肾等器官能够耐受。排除标准：①既往使用过PD-1/PD-L1 抑制剂；②患有严重的免疫性疾病；③合并其他肿瘤。根据纳入、排除标准，共纳入48 例晚期/转移性食管鳞状细胞癌患者，按治疗方法的不同分为对照组12 例和观察组36 例。对照组患者给予卡瑞利珠单抗治疗，观察组患者给予卡瑞利珠单抗联合化疗或靶向治疗，其中卡瑞利珠单抗联合化疗29 例，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗7 例。两组患者各临床特征比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经过蚌埠医科大学第一附属医院医学伦理委员会审批通过（2023YJS272）。

表1 两组患者的临床特征[n（%）]*

1.2 治疗方法

对照组12 例患者接受卡瑞利珠单抗治疗，每3 周1 次，每次200 mg，21 天为1 个治疗周期；观察组患者在对照组的基础上联合化疗或靶向治疗，其中卡瑞利珠单抗联合化疗组共有29 例患者，化疗药物为铂类/紫杉醇类/氟尿嘧啶类/雷替曲塞等，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组共有7 例患者，阿帕替尼250 mg 口服，每天1 次，21 天为1 个治疗周期。

1.3 观察指标和评价标准

①疗效：经过2 个周期的治疗后，根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1 版[17]评价两组患者的临床疗效，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD），ORR=（CR+PR）例数/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。②不良反应发生情况：采用通用不良反应术语标准4.0 版[18]进行评价，共分为Ⅰ级（轻度，无需治疗）、Ⅱ级（中度，需要侵入性治疗）、Ⅲ级（严重或具重要医学意义但不会立即危及生命）、Ⅳ级（危及生命，需要紧急治疗）、Ⅴ级（因不良反应导致死亡）。③生存情况：随访并记录两组患者的生存情况。无进展生存期（progression-free survival，PFS）定义为从用药开始至首次发现PD或因任何原因死亡的时间，OS 定义为用药开始至死亡或随访结束的时间，随访截止时间为2023 年1 月15 日。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行数据分析，计数资料以例数及率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法；采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，组间比较采用Log-rank 检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效的比较

治疗后，观察组患者ORR 为30.56%（11/36），与对照组的8.33%（1/12）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者DCR 为72.22%（26/36），高于对照组的33.33%（4/12），差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。此外，针对观察组患者进行了亚组分析，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组患者的ORR 为14.29%（1/7），DCR 为71.43%（5/7），与卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的34.48%（10/29）、72.41%（21/29）比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表3）。

表2 观察组和对照组患者的疗效[n（%）]*

表3 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼组和卡瑞利珠单抗联合化疗组患者的疗效[n（%）]

2.2 生存情况的比较

截至随访结束，观察组患者中位PFS 长于对照组，差异有统计学意义（7.9 个月vs5.3 个月，P=0.019）（图1）；观察组患者中位OS 长于对照组，差异有统计学意义（10.5 个月vs8.2 个月，P=0.023）（图2）。

图1 对照组（n=12）和观察组（n=36）患者的PFS曲线

图2 对照组（n=12）和观察组（n=36）患者的OS曲线

2.3 不良反应发生情况的比较

两组患者各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况[n（%）]

3 讨论

晚期/转移性食管癌患者病死率高，预后差，单纯化疗已不能满足患者的需要。近年来，免疫治疗在临床治疗上占据着重要地位，目前，已有研究证实单药PD-1 抑制剂在晚期食管鳞状细胞癌患者中的疗效，但单药PD-1 抑制剂二线治疗晚期食管癌的ORR 仅为20%左右[11,14]。在抗血管生成治疗方面，一些针对血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在食管鳞状细胞癌患者的治疗中显示出一定的抗肿瘤活性[19-20]。一项关于安罗替尼对比安慰剂二线治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的临床研究结果显示，安罗替尼组患者的ORR 为7%，中位PFS 为3.0个月，安慰剂组患者的PFS 为1.4 个月[21]，表明单药免疫治疗或者靶向治疗的临床疗效有限。近年来，免疫联合治疗已成为多种肿瘤治疗方案的重要组成部分。现已有许多研究证实免疫治疗联合化疗可提高免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）的抗肿瘤作用[22]。化疗杀伤肿瘤的作用机制除利用细胞毒性杀伤作用之外，还可诱导机体产生特异性免疫T 淋巴细胞，增强机体的免疫应答[23]，通过诱导凋亡的肿瘤细胞释放免疫刺激分子，增加肿瘤抗原的释放[24-25]。免疫治疗联合化疗可促进免疫T 细胞的活化和增殖从而导致肿瘤细胞死亡[26]，为PD-1 抑制剂联合化疗二线治疗晚期食管癌在临床上的应用提供了有力的证据。ESCORT-1st 是一项关于卡瑞利珠单抗联合化疗与化疗一线治疗晚期/转移性食管鳞状细胞癌的研究，观察组和对照组患者的ORR 分别为72.1%和62.1%，观察组患者中位PFS 较对照组患者延长了1.3 个月（6.9 个月vs5.6 个月）[27]。在近年的KEYNOTE-590、CheckMate 648、JUPITER-06、RATIONALE-306、ORIENT-15 等相关研究中进一步证实了PD-1 抑制剂联合化疗在晚期食管鳞状细胞癌患者中的疗效[28-32]。有研究者发现，免疫治疗联合靶向治疗具有协同作用，抗血管生成药物能改变肿瘤血管的微环境，增加CD8+T 细胞的浸润，减少肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞的募集。在肺癌的小鼠模型中，将低剂量的抗血管生成药物阿帕替尼与抗PD-L1 联合使用可显著延缓肿瘤生长，延长肿瘤患者的生存期[33]。同时，免疫治疗联合靶向治疗在晚期食管癌中的疗效也得到了证实。一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的Ⅱ期临床试验，评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的疗效，共纳入了30例患者，联合治疗组患者的DCR 达到了96.7%，ORR 为80.0%，中位PFS 为6.85 个月，中位OS 为19.43 个月[34]，此项研究为免疫治疗联合靶向治疗一线治疗晚期食管鳞状细胞癌提供了新方向。但目前关于PD-1 单抗联合治疗对比PD-1 单药二线治疗晚期食管鳞状细胞癌患者的临床研究较为罕见，在本研究中，观察组选择卡瑞利珠单抗联合化疗或联合阿帕替尼靶向治疗，对照组患者采用单药卡瑞利珠单抗治疗，在48 例患者中，共有12 例患者达到了PR，18 例患者达到了SD，观察组患者的ORR 较对照组患者提高了22.23%（30.56%vs8.33%），DCR 较对照组提高了38.89%（72.22%vs33.33%）。观察组患者的中位PFS 为7.9 个月，中位OS 为10.5 个月；对照组患者的中位OS 为8.2 个月，PFS 为5.3 个月。在本研究中，主要的Ⅰ～Ⅱ级不良反应为反应性毛细血管增生、甲状腺功能减退、白细胞减少等。两组患者各不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。本研究由于样本量较少，数据有限，因此需大型的临床随机对照试验进一步去探索相关的预后。由于免疫治疗只对部分患者有效，因此，目前要想进一步使免疫联合治疗更具有针对性，利用免疫预测标志物筛选出优势人群至关重要。目前PD-L1 的表达较为可靠，是较为常用的免疫预测标志物，大多数研究认为，PD-L1 的表达与预后相关[35]。CheckMate 648 和KEYNOTE-181 研究中，PD-L1 高表达患者会显示出持久的获益。但在JUPITER-06、ORIENT-15、ESCORT-1st 研究中，免疫联合治疗效果与PD-L1 的表达水平高低无明显相关性。因此，未来仍需更多的试验去研究PD-L1 表达与免疫联合治疗疗效的关系[36]。