晚期肝癌一线治疗的研究进展

佘明金 综述，孙登群 审校

武警安徽省总队医院1 肿瘤科，2 普外科，合肥 230041

据统计，全球每年新发肝癌病例约90.57 万例，死亡病例约83.02 万例，其病死率居全部恶性肿瘤第3 位[1]，中国新发肝癌病例和死亡病例均约占全球病例的一半[2]。中国肝癌患者多具有乙型肝炎病毒感染/肝硬化背景，就诊时大多数为中晚期，表现为肝内肿瘤负荷大、合并门静脉癌栓、肝功能差等。肝癌起病隐匿，进展迅速，大多数患者就诊时已失去根治性治疗机会，亟需系统药物治疗[3]。化疗是晚期肝癌全身治疗的主要手段，但疗效有限且不良反应明显。近年来，靶向治疗和免疫治疗迅速发展，使晚期肝癌的一线治疗有了更多的选择[4]。本文就晚期肝癌一线治疗的临床研究进展进行综述。

1 晚期肝癌的一线靶向治疗

1.1 索拉非尼（Sorafenib）

索拉非尼是一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，其可抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡。一项多中心、Ⅲ期、双盲、安慰剂对照试验SHARP 研究了索拉非尼作为一线治疗药物在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者中的应用效果，结果发现，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位总生存期（overall survival，OS）分别为10.7 个月和7.9 个月（HR=0.69，95%CI：0.55～0.87，P＜0.001）；虽然索拉非尼组和安慰剂组患者的中位症状进展时间无显著差异，但中位影像学进展时间分别为5.5 个月和2.8 个月（P＜0.001）；索拉非尼组和安慰剂组患者的部分缓解率分别为2%和1%；且索拉非尼组患者腹泻、体重减轻、手足皮肤反应和低磷血症的发生率更高[5]。2009 年Oriental 试验结果显示，在亚太地区肝癌患者中，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位OS 分别为6.5 个月和4.2 个月（HR=0.68，95%CI：0.50～0.93，P=0.014）[6]。基于上述研究，2009 年8 月，索拉非尼经过国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批准在中国上市，用于治疗不能手术切除的晚期HCC。索拉非尼的应用开启了肝癌靶向治疗的序幕，但整体疗效有限，完全缓解病例罕见报道，有被替代的趋势。

1.2 仑伐替尼（Lenvatinib）

仑伐替尼是一种针对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）1～3、成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1～4、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、RET 和C-Kit的小分子酪氨酸激酶抑制剂。一项开放性、多中心、Ⅲ期临床试验REFLECT 比较了仑伐替尼与索拉非尼治疗HCC 患者的临床疗效，结果显示，仑伐替尼组和索拉非尼组患者的中位OS 分别为13.6 个月（95%CI：12.1～14.9）和12.3 个月（95%CI：10.4～13.9），中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为7.4 个月与3.7 个月[根据改良实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）评估]。该研究还发现，仑伐替尼在中国人群中的疗效较全球人群更佳[7]。仑伐替尼最常见的不良反应是高血压、腹泻、食欲下降和体重下降[8]。仑伐替尼作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有独特的与血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor，VEGFR）、FGFR 结合机制，在肝癌患者的治疗中表现出良好的抗肿瘤活性和较高的客观反应率，为晚期肝癌患者带来了新的希望[9]。基于仑伐替尼在Ⅲ期临床试验REFLECT 中对比索拉非尼具有非劣效性，2018 年9 月，仑伐替尼被NMPA 批准作为HCC 一线治疗的一种选择。

1.3 多纳非尼（Donafenib）

多纳非尼是中国自主研发的口服、多靶点、多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物，是索拉非尼的氘代衍生物。多纳非尼主要通过作用于VEGFR、PDGFR 等多种受体酪氨酸激酶，以及多种RAF 激酶和RAF/丝裂原活化蛋白激酶的激酶（mitogenactivated protein kinase kinase，MEK）/胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）信号转导通路，强效抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗肿瘤作用[10]。Qin 等[11]在国内开展的一项开放标签、随机、多中心Ⅱ/Ⅲ期临床研究结果显示，相比索拉非尼，多纳非尼显示出更好的疗效和安全性，入组的668例意向治疗HCC患者被随机分配到多纳非尼组和索拉非尼组，全分析集（full analysis set，FAS）分别包括328例和331例患者。FAS中，多纳非尼组患者的中位OS明显长于索拉非尼组（12.1个月vs10.3个月，HR=0.831，95%CI：0.699～0.988，P=0.0245）；意向治疗人群中，与索拉非尼组相比，多纳非尼组表现出更好的OS。FAS中，多纳非尼组和索拉非尼组患者的中位PFS 分别为3.7 个月和3.6 个月（P=0.0570），客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为4.6%和2.7%（P=0.2448），疾病控制率分别为30.8%和28.7%（P=0.5532）。与索拉非尼组相比，多纳非尼组患者药物相关3级以上不良事件发生率明显降低（38%vs50%，P=0.0018）。

2 晚期肝癌的一线免疫治疗

2.1 免疫单药治疗

CheckMate 040 的研究结果开启了肝癌免疫治疗的序幕，无论是否接受过索拉非尼治疗以及程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）表达高低，晚期HCC 患者均能从纳武利尤单抗治疗中获益[12]。基于CheckMate 040 的研究结果，2018 年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）推荐纳武利尤单抗用于HCC 的一线治疗。

CheckMate 459 是一项随机、多中心、Ⅲ期临床试验，头对头比较了纳武利尤单抗与索拉非尼在晚期、不可切除的HCC 患者中的疗效，且患者之前没有进行过系统治疗，结果显示，纳武利尤单抗组和索拉非尼组患者的中位OS 分别为16.4 个月和14.7 个月，差异无统计学意义（HR=0.85，P=0.075）[13]。

2.2 免疫联合治疗

2.2.1 免疫治疗联合抗血管生成药物 IMbrave150 研究是一项开放标签、随机、平行对照的国际多中心Ⅲ期临床试验，共纳入501 例既往未接受过系统性治疗的不可切除的HCC 患者，按照2∶1的比例随机接受PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗（以下简称“T+A”方案）或索拉非尼治疗。49.1%的入组患者之前接受过局部治疗，47.9%的患者合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染，21.6%的患者合并丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染，40.0%的患者合并大血管侵犯[14]。该试验包括病灶侵犯门静脉主干或对侧一级分支（Vp4）、胆管侵犯或肝癌占全肝比例＞50%的高危患者，这些患者在其他试验中通常被排除在外。“T+A”方案：第1 天，阿替利珠单抗1200 mg，贝伐珠单抗15 mg/kg，静脉滴注，21 天为1 个周期；索拉非尼治疗：口服索拉非尼400 mg，每天2 次。患者接受“T+A”方案或索拉非尼单药治疗，直至出现不可耐受的不良反应或研究者确定无临床获益。主要研究终点为独立审查机构（independent review facility，IRF）根据RECIST 1.1版评估的PFS 和OS，次要研究终点为ORR、疾病进展时间（time to progression，TTP）、缓解持续时间（duration of response，DOR）、患者报告结局（patient-reported outcome，PRO）、安全性和药代动力学。在经过中位17.6 个月的随访后，结果表明，“T+A”方案可将患者的死亡风险降低34%，中位OS 达到19.2 个月，长于索拉非尼治疗患者的13.4个月（HR=0.66，95%CI：0.52～0.85）；“T+A”方案和索拉非尼治疗患者的中位PFS 分别为6.9 个月和4.3 个月（HR=0.65，95%CI：0.53～0.81，P＜0.001）；与索拉非尼相比，“T+A”方案的独立评估ORR 也明显较高（30%vs11%，P＜0.001）。值得注意的是，“T+A”方案的完全有效率也高于索拉非尼（8%vs＜1%）[15]。“T+A”方案与索拉非尼因任何不良事件导致的停药率分别为21.9%和11.5%，3～4级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率分别为43.5%和46.2%，TRAE导致的死亡率分别为1.8%和0.6%。值得一提的是，IMbrave150 试验及扩展试验中的中国人群虽然有着更高的HBV 感染率，同时具有大血管侵犯、肝外转移、甲胎蛋白水平≥400 ng/ml 等多种预后不良因素，但仍然取得了出色的疗效，尤其是中位OS 达到24.0 个月[16]。2020 年，基于IMbrave150试验，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和NMPA 分别于2020 年5 月和10月批准“T+A”方案用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除的HCC。对于身体状况良好[肝功能良好、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分为0～1 分、Child-Pugh 分级为A 级]且无禁忌证或其他肝病史的HCC 患者，尤其是巴塞罗那临床肝癌（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）分期B 期患者，“T+A”方案是首选的一线全身治疗方案[17]。

ORIENT-32 研究是国内开展的一项关于晚期肝癌一线治疗的随机、对照、开放、多中心Ⅲ期临床试验，571 例符合条件的不可切除的HCC 患者被纳入研究，其中27.1%的患者合并微血管侵犯，82.3%的患者既往接受过局部治疗，排除门脉主干癌栓的同时累及门脉左右支或肠系膜静脉[18]。入组的HCC 患者中，BCLC 分期B 期和C 期分别占14.5%和85.5%，多数（96.7%）患者为HBV/HCV 阳性，Child-Pugh 分级主要为A 级，以2∶1 的比例随机分配接受信迪利单抗（200 mg，静脉注射，每3周1 次）+贝伐珠单抗（15 mg/kg，静脉注射，每3 周1 次）治疗或单纯索拉非尼（400 mg 口服，每日2次）治疗，直至疾病进展或发生不可耐受的不良反应。中位随访10.0个月，信迪利单抗+贝伐珠单抗组患者的中位PFS 明显长于索拉非尼组（4.6 个月vs2.8 个月，HR=0.56，95%CI：0.46～0.70，P＜0.0001），中位OS 也明显长于索拉非尼组[未评估（not evaluated，NE）vs10.4 个月，P＜0.0001）；在所有亚组中，信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗患者的中位OS和PFS 均长于索拉非尼治疗患者。信迪利单抗+贝伐珠单抗使患者的死亡风险降低了43%，信迪利单抗+贝伐珠单抗组和索拉非尼组患者的1 年生存率分别为62.4%vs48.5%。根据RECIST 1.1版独立疗效评估结果显示，信迪利单抗+贝伐珠单抗组和索拉非尼组患者的ORR 分别为20.5%和4.1%，两组中均未观察到完全缓解，疾病控制率分别为72%和64%，因出现不良事件而停止治疗的比例分别为13.7%和5.9%，3～4 级TRAE 发生率分别为32.9%和35.7%，TRAE 导致的死亡率分别为1.6%和1.1%。基于该研究，NMPA 于2021 年6 月批准信迪利单抗注射液联合贝伐珠单抗注射液用于晚期HCC 的一线治疗。

2.2.2 免疫治疗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI） RESCUE 研究是一项非随机、开放、多中心、Ⅱ期临床试验，纳入了190 例未经治疗（n=70）或一线靶向治疗难治（n=120）的晚期HCC 患者，并给予卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗[19]。结果显示，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期HCC 患者具有较高的ORR（34.3%）、疾病控制率（77.0%）和持久缓解，且安全性可控，中位反应时间（time to response，TTR）为1.9 个月。该研究表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案系统治疗晚期肝癌具有显著疗效，且安全可控。基于RESCUE 的研究结果，随之开展了SHR-1210-Ⅲ-310 研究，这是一项评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（联合组）对比索拉非尼（对照组）治疗既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC 患者有效性和安全性的随机对照、开放性、国际多中心Ⅲ期临床试验[20]。中位随访14.5 个月，联合组和对照组患者的中位PFS 分别为5.6 个月和3.7 个月，中位OS 分别为22.1 个月和15.2 个月，ORR 分别25.4%和5.9%，完全缓解率分别为1.1%和0.4%。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可将疾病进展风险降低48.0%，死亡风险降低38.0%，使晚期HCC 患者取得明显的生存获益。而且，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的安全性可控，耐受性良好。2023 年1 月31 日NMPA 批准卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期HCC的一线治疗，这是中国首个获批的用于治疗晚期HCC 的程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）抑制剂与小分子抗血管生成药物组合，为晚期肝癌患者带来了新的用药选择。目前，2022 版中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）原发性肝癌诊疗指南已将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案列入肝癌的一线治疗选择（1A 类证据，Ⅰ级专家推荐）。

Llovet 等[21]开展的KEYNOTE-524 研究结果显示，帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗HCC 患者具有良好的疗效，67 例患者的ORR 为44.8%，中位DOR 为18.7 个月（95%CI：6.9～NE）。Finn 等[22]开展了一项开放、单臂Ⅰb 期临床研究，旨在评估K药联合仑伐替尼一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的HCC 患者的疗效与安全性，结果显示，患者的中位PFS 和中位OS 分别为9.3 个月和22.0 个月，中位DOR 为8.6 个月（95%CI：6.9～NE）。根据RECIST 1.1 版的独立评估结果，100 例患者的ORR为46%，完全缓解率为11%，疾病控制率为88%。Sun 等[23]开展一项真实世界研究，旨在评估仑伐替尼联合K 药治疗晚期HCC 患者的疗效和预后影响因素，该研究纳入了肿瘤占肝体积≥50%或Vp4 浸润的患者（这些患者被排除在KEYNOTE-524 研究外）。该研究共纳入了84 例HCC 患者（包括31 例肿瘤占肝体积≥50%的患者和30 例Vp4 浸润的患者），中位PFS 和OS 分别为6.6 个月和11.4 个月，仑伐替尼联合K 药可以为Vp4 浸润的HCC 患者提供生存获益。表明仑伐替尼联合帕博利珠单抗的适应证可能进一步扩大。Finn 等[24]开展了一项评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的Ⅲ期临床试验（LEAP-002），该研究共入组了794 例未经系统治疗的HCC 患者，按1∶1 的比例接受帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗或仑伐替尼单药治疗。截至2022 年6 月21 日，中位随访32.1 个月，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组和仑伐替尼单药组患者的中位OS 分别为21.2 个月和19.0 个月（HR=0.840，P=0.0227），中位PFS 分别为8.2 个月和8.0 个月（HR=0.867，P=0.0466）。在次要研究终点方面，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组和仑伐替尼单药组基于RECIST 1.1 版评估的ORR 分别为26.1%和17.5%，DOR 分别为16.6 个月和10.4 个月；基于改良RECIST 评估的ORR 分别为40.8%和34.1%，DOR 分别为11.2 个月和8.5 个月。在安全性方面，LEAP-002 研究与KEYNOTE-524 研究保持一致，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组并未观察到新的不良事件。帕博利珠单抗联合仑伐替尼组和仑伐替尼单药组患者3～5 级TRAE 发生率分别为62.5%和57.5%，其中5 级TRAE 发生率分别为1.0%和0.8%。期待通过后续的进一步分析，筛选出可从帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗中获益的优势人群。LEAP-002 研究的最终分析结果显示，OS 改善未达到预设的统计学差异，可能是由于对照组生存期的预设值过低，同时这也是唯一将仑伐替尼作为对照组的临床研究，如果对照组是索拉非尼可能会有不一样的结果。Yang 等[25]开展一项仑伐替尼联合PD-1 抑制剂治疗378 例晚期肝癌患者的真实世界研究，结果显示，中位PFS 和中位OS 分别为6.9 个月和17.8 个月，ORR 和疾病控制率分别为19.6%和73.5%；该研究认为，仑伐替尼联合PD-1抑制剂在中国不可切除HCC患者中具有较好的疗效，联合治疗的耐受性可以接受，但应进行密切监测。

COSMIC-312研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期临床试验，共纳入837例HCC患者，按2∶1∶1的比例随机分配至卡博替尼+阿替利珠单抗组（n=432）、索拉非尼组（n=217）和卡博替尼单药组（n=188）[26]。该研究按病因（HBV、HCV 和其他）、地区（亚洲和其他）、是否存在肝外疾病或大血管侵犯等因素进行分层，并采用了双主要终点，由盲态独立评审委员会（blinded independent review committee，BIRC）根据RECIST 1.1 版评估卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼组前372 例患者的PFS（意向治疗人群），以及卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼组患者的OS（意向治疗人群），次要终点是意向治疗人群中卡博替尼单药组与索拉非尼组的PFS。结果显示，意向治疗人群的中位随访时间为13.3 个月，卡博替尼+阿替利珠单抗组和索拉非尼组患者的中位PFS 分别为6.8 个月和4.2 个月（HR=0.63，96%CI：0.44～0.91，P=0.0012），中位OS分别为15.5 个月和5.4 个月（HR=0.90，96%CI：0.69～1.18，P=0.44）；卡博替尼+阿替利珠单抗组、卡博替尼单药组、索拉非尼组患者的ORR 分别为10.8%、6.4%和3.7%，完全缓解率分别为0.2%、0%和0%。安全性方面，卡博替尼+阿替利珠单抗组、卡博替尼单药组、索拉非尼组患者最常见的3～4 级不良事件是丙氨酸氨基转移酶升高（9%vs 3%vs 6%）、高血压（9%vs 8%vs 12%）、天冬氨酸氨基转移酶升高（9%vs 4%vs 10%）和掌跖红肿疼痛（8%vs 8%vs9%），严重TRAE 发生率分别为18%、8%、13%。2022 年3 月14 日，美国Exelixis 公司宣布COSMIC-312 研究的最终OS 未显示出改善，考虑到晚期HCC 治疗格局的快速发展，放弃向美国FDA 提交补充新药的申请。

2.2.3 双免疫治疗 HIMALAYA 研究纳入16 个国家190 个中心的1324 例既往未接受过系统治疗且不可手术切除的晚期HCC 患者，该研究是一项随机、开放标签、多中心临床试验[27]。患者按1∶1∶1的比例随机分配至联合治疗组（替西木单抗300 mg，静脉注射，第1 天；度伐利尤单抗1500 mg，静脉注射，第1 天；随后度伐利尤单抗1500 mg，静脉注射，每4 周1 次）、度伐利尤单抗组（度伐利尤单抗1500 mg，静脉注射，每4 周1 次）和索拉非尼组（索拉非尼400 mg，口服，每日2 次）。结果显示，相较于索拉非尼组，联合治疗组患者的中位OS、ORR均改善（16.4 个月vs 13.8 个月，20.1%vs 5.1%），3年生存率提高10.5%（30.7%vs 20.2%）；然而，联合治疗组与索拉非尼组患者的中位PFS 比较，差异无统计学意义（3.8 个月vs 4.1 个月，HR=0.90，95%CI：0.77～1.05）。这是目前已知的HCC 中首次显示OS显著改善而PFS 未改善的随机对照试验[28]。HIMALAYA 研究显示，在HBV 亚组中，联合治疗组较索拉非尼组OS 改善（HR=0.64）与FAS 相似（HR=0.78），但在HCV 亚组中并非如此，联合治疗组较索拉非尼组OS 未改善（HR=1.06），与FAS 相似（HR=1.05）[29]；在非病毒亚组中，联合治疗组较索拉非尼组OS 改善（HR=0.74）与FAS 相似（HR=0.78）。基于HIMALAYA 研究，2022 年10 月21 日，美国FDA 批准度伐利尤单抗联合替西木单抗作为HCC 一线治疗的另一种选择，为不适合抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth，VEG）治疗的患者提供了一种新的治疗选择。鉴于HIMALAYA 研究的成功，一项评估度伐利尤单抗联合替西木单抗一线治疗不可切除HCC 患者临床疗效的开放标签、多中心、Ⅲb 期临床研究（TREMENDOUS 研究）正在进行。

3 晚期肝癌一线治疗中存在的问题

3.1 如何选择一线联合治疗方案

过去20 年，晚期HCC 患者的全身治疗格局发生了重大变化[30]。随着系统治疗方案的增加，合理的一线治疗选择对改善HCC 患者的预后至关重要[31]。2023 年美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）肝胆肿瘤指南已经将“T+A”方案列为晚期HCC 一线治疗的首选方案，这证明“免疫治疗+靶向治疗”模式是目前肝癌患者初治时的“最优解”。有研究表明，“T+A”方案与仑伐替尼相比，能更好地维持患者的肝功能[32]。研究证实，肝癌患者在“T+A”方案治疗失败后，接受TKI（如仑伐替尼、索拉非尼等）治疗能够从中受益[33]。HIMALAYA 研究中的方案因高昂的治疗费用限制了其临床应用[34]。由于缺乏生物标志物指导治疗的排序，合理安排HCC 治疗药物是一项重要挑战。鉴于药物的可及性以及循证医学证据，考虑到既往使用TKI 治疗的患者中超过一半肝功能恶化无法接受二线治疗[35]，对于不可切除的HCC 患者来说，接受“T+A”方案后接受TKI（仑伐替尼、索拉非尼或多纳非尼）治疗，再使用瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗进行三线治疗，可能是正确的药物治疗顺序[36]。美国FDA 建议在未接受过系统治疗的晚期HCC 患者中使用阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，这开创了HCC 系统治疗的新时代，但高成本是一个不容忽视的问题，尤其是在发展中国家[30,37]。从成本效益的角度考虑，对比阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，信迪利单抗联合贝伐珠单抗可能更适合作为中国肝癌患者的一线治疗[38]。ORIENT-32 研究完全是针对中国人群的研究，纳入了571 例中国肝癌患者，其中大部分为HBV 感染患者，信迪利单抗+贝伐珠单抗方案可能更适合中国患者，可能也是“T+A”方案的最佳替代[18]。

3.2 重视靶向治疗和免疫治疗的安全性

抗血管生成药物的不良反应可累及全身多个系统和器官，常见不良反应为手足皮肤反应、腹泻、高血压、蛋白尿等。免疫检查点抑制剂具有维持免疫平衡的作用，同时，免疫相关不良事件（immune-related adverse event，irAE）可累及多个系统和器官，包括皮肤、胃肠道、肝、肺和内分泌器官，疲劳、皮肤毒性和肝脏毒性是最常见的irAE[39]。随着靶向治疗、免疫治疗在肝癌中的广泛应用，临床医师越来越重视irAE。irAE 涉及全身多系统，及时发现和处理免疫相关性心肌炎、肺炎及重症肝炎等具有重要意义，需要不同专科医师共同协作进行诊断与治疗。

4 小结与展望

综上所述，靶向治疗和免疫治疗改变了晚期肝癌的一线治疗格局，目前不同指南推荐不同的治疗方案，选取有效的一线治疗方案仍是一项挑战。进一步探索肝癌的分子和免疫分型以指导优势人群的选择、耐药后应对策略的制订以及不良反应的管理等，是临床需要重点解决的问题。免疫联合治疗是治疗晚期肝癌的新方法，相信免疫治疗将为晚期肝癌患者带来更多的生存获益。