宫颈机能不全的高危因素及发病机制

赵雪晴，王永清

宫颈机能不全（cervical incompetence，CIC）导致妊娠中、晚期无痛性宫颈展平、变薄，宫颈管扩张、变宽的临床状态，最终导致复发性晚期流产或早产。Joubert 等[1]对175 例妊娠中期流产病例的研究发现，43.4%的病例主要诊断为CIC，提示CIC 是导致妊娠中期流产的主要原因。由于目前尚无有效的CIC 预测方法，临床医生更需要识别其高危人群，以便在临床诊疗中加强对此类人群妊娠期宫颈长度的监测，尽早识别由CIC 导致的无痛性宫颈缩短或宫口扩张，并尽早进行干预，减少流产或早产的发生。现对CIC 的高危因素、发病机制以及预测方法进行综述，为寻找其新的生物学标志物、实现CIC 的妊娠前或妊娠早期预测奠定基础。

1 CIC 的概述

1.1 宫颈的结构宫颈是女性生殖系统中重要的组成部分之一，其上端与子宫体相连，下端深入阴道。宫颈在妊娠中具有非常重要的作用：在妊娠期，子宫不断扩大以适应胎儿的生长，此时宫颈保持闭合状态以维持妊娠；进入分娩期，宫颈逐渐变短、变软，宫颈口扩张，形成产道的一部分。宫颈主要由结缔组织构成，含少量的平滑肌纤维和血管。CIC 是各种原因所致的宫颈纤维组织、弹性纤维及平滑肌等成分减少，或由于宫颈内口纤维组织断裂，峡部括约肌能力降低，使宫颈呈病理性扩张和松弛的一种疾病[2]。CIC在妊娠期女性中的发病率约为1%[3]，还有研究认为CIC 在妊娠期女性中的发病率可达到2%～3%[4]。

1.2 CIC 的诊断CIC 的诊断主要包括3 种方法[2]。①基于超声的诊断：既往1 次或多次妊娠中、晚期流产或早产史，并且此次妊娠在孕24 周前经阴道超声测量宫颈长度＜25 mm。②基于体格检查的诊断：无论是否存在妊娠中、晚期流产或早产史，体格检查发现无痛性宫颈扩张或胎膜突出于阴道。③基于病史的诊断：当存在无痛性宫颈扩张，导致妊娠中、晚期反复流产或早产病史，同时排除其他原因时即可诊断。

1.3 CIC 的治疗CIC 的治疗主要包括卧床休息、孕激素治疗、子宫颈托治疗和宫颈环扎手术治疗。子宫颈托由于疗效不明确，目前较少应用于临床。宫颈环扎手术是目前CIC 的主要治疗方法，根据手术时间分为非妊娠期和妊娠早期的预防性宫颈环扎术，以及发现宫颈缩短或宫口开大后的紧急宫颈环扎术。研究表明，接受预防性宫颈环扎术的CIC 患者早产率低于接受紧急宫颈环扎术的CIC 患者（OR=0.35，95%CI：0.22～0.53，P＜0.05）[5]。提示临床应警惕可疑CIC，尽早诊断及治疗，以期改善妊娠结局。

1.4 CIC 的影响CIC 不仅是导致流产或早产的重要原因之一，同时也为患者带来了心理和经济负担。研究发现，各妊娠期CIC 患者的焦虑自评量表（selfrating anxiety scale，SAS）和抑郁自评量表（self-rating depression scale，SDS）评分均显著高于健康孕妇，且CIC 患者轻度、中度或重度焦虑和抑郁的发病率均显著增加，提示CIC 可增加患者的心理负担[6]。同时因为早产儿的救治费用巨大，也为患者带来了一定的经济负担。目前临床上对于CIC 的诊断主要依赖于既往的不良孕产史、妊娠中期临床查体或超声提示的宫颈缩短、宫口开大，因此对于初次妊娠的CIC患者，错失了预防性宫颈环扎术的机会，虽然可以依靠妊娠中期超声监测宫颈长度，但由于超声检查的局限性和误差，有时会错失最佳的临床干预时间，这部分人群往往以一次不良妊娠结局为代价，才能在下一次妊娠前或妊娠早期接受预防性宫颈环扎术，以期获得良好的妊娠结局。

2 CIC 的高危因素

2.1 宫颈发育不良

2.1.1 先天性宫颈发育不良 遗传性疾病可能与CIC 的发生有关。Ehlers-Danlos 综合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）是一种遗传性结缔组织疾病，由胶原合成异常引起，其特点是结缔组织脆弱，在皮肤、韧带、关节、血管和内脏广泛出现，基本特征为皮肤过度伸展和变脆、关节松弛，不同亚型的EDS 表现不同，包括脊柱侧弯、自发性动脉/肠/子宫破裂以及心脏缺损等。Spiegel 等[7]纳入医疗成本和利用项目-美国国家住院患者样本库中1999—2014 年分娩的14 513 587 例孕妇，其中1 042 例孕妇患有EDS，并且患有EDS 的孕妇CIC 的发生率高于未患有EDS 的孕妇（10.7%vs.5.4%），EDS 是CIC 的危险因素（OR=3.11，95%CI：1.99～4.85）。子宫畸形也是CIC的原因之一。Panagiotopoulos 等[8]的研究发现子宫畸形的患者妊娠期发生CIC、胎儿生长受限、早产、胎膜早破、胎儿先天畸形及剖宫产等风险显著增加。Mastrolia 等[9]发现，子宫畸形是CIC 的独立危险因素（OR=6.19，95%CI：4.41～8.70，P＜0.001）。还有研究发现，通过体外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）助孕的女性中，子宫长度＞45 mm 可能与CIC 的发生呈负相关（OR=0.26，95%CI：0.13～0.53，P=0.005）[10]。

在胚胎发育过程中，女性生殖器的发育是一个非常复杂的过程，中肾、中肾管、副中肾管又称苗勒管，通过复杂的作用形成子宫、阴道以及上泌尿道。在胚胎第7 周时，副中肾管起源于中胚层，位于中肾管外侧，与中肾管同步发育，最终形成输卵管、子宫、宫颈和阴道上段。胚胎第8 周，两侧副中肾管迁移至中肾管内侧并在中线汇合，中段管腔形成子宫，在最初阶段，子宫腔内存在一纵隔，一般在胎儿20 周吸收。宫颈及子宫的发育异常多因副中肾管的发育及融合所致，如子宫纵隔持续存在，则形成子宫纵隔畸形；仅一侧副中肾管正常发育，则形成单角子宫。子宫畸形女性发生CIC 风险高，可能是由于副中肾管发育异常使宫颈结构发生改变、宫颈细胞外基质中胶原蛋白含量减少所致。

2.1.2 获得性宫颈发育不良 获得性宫颈发育不良主要是由于机械性原因导致宫颈结构破坏，如宫颈手术史（包括宫颈锥切术、宫颈环形电切术和宫颈切除术）和宫颈裂伤史，其引起CIC 的主要原因是机械性地去除宫颈部分组织，导致细胞外基质成分减少。Kyrgiou 等[11]进行的一项Meta 分析纳入了69 项研究共6 357 823 例孕妇（65 098 例接受宫颈治疗，包括宫颈锥切术、LEEP 等手术切除治疗以及宫颈激光治疗、冷冻治疗等物理消融治疗，6 292 725 例未接受治疗），发现与未接受宫颈治疗的孕妇相比，接受宫颈治疗的孕妇早产风险增加（10.7% vs.5.4%，RR=1.75，95%CI：1.57～1.96），但该研究纳入较多低质量的观察性研究，结果的可靠性仍需更多研究验证。2014 年美国妇产科医师学会发布的《宫颈环扎术治疗宫颈机能不全指南》[12]及2019 年加拿大妇产科医师协会发布的《宫颈机能不全与宫颈环扎术临床实践指南》[3]均指出，多次人工流产和反复机械性宫颈扩张、引产及急产导致的宫颈裂伤等破坏宫颈结构完整性，均可能是CIC 的病因。宫腔镜手术虽然没有去除部分宫颈组织，但是其对宫颈进行机械性扩张，可能导致宫颈的松弛。Gökçe 等[13]的研究发现妊娠前6 个月内接受宫腔镜手术的女性与妊娠前未接受宫腔镜手术的女性相比足月妊娠率较低（3.4%vs.13.7%，P=0.012），但该研究并未分析CIC 发生率，未明确足月妊娠率低是否与CIC 有关。

2.2 体质量指数（body mass index，BMI）BMI 是CIC 的高危因素之一。一项纳入4 710 例接受IVF/卵胞质内单精子注射（intra cytoplasmic sperm injection，ICSI）-ET 中国孕妇的研究发现，BMI＞23.9 kg/m2是CIC 的危险因素（OR=2.38，95%CI：1.19～5.79，P=0.009）[10]。BMI 每增加1.0 kg/m2，宫颈长度就会缩短0.25 mm[14]，这可能是因为腹部压力随着BMI 的增加而增加，宫颈的承重力也相应增加，最终导致CIC；此外，肥胖女性的生理和内分泌环境与正常体质量女性存在差异，这可能也会导致宫颈缩短和CIC。

2.3 多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）PCOS 是一种内分泌性疾病，临床表现为高雄激素血症（hyperandrogenism，HA）、高胰岛素血症、稀发排卵或无排卵、多毛和不孕症等。合并PCOS 的孕妇妊娠期并发症发生风险更高，如流产、早产、妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等[15]。已有多项研究证实PCOS 是CIC 的危险因素。Feigenbaum 等[16]研究发现，PCOS 患者CIC 的发生率显著高于非PCOS 女性（2.9%vs.0.5%，P＜0.01）。一项纳入2 978例接受IVF-ET 的孕妇的研究也发现，PCOS 是CIC的独立危险因素（OR=2.050，95%CI：1.009～4.206）[17]。

HA 是PCOS 的内分泌特征之一，同时也是CIC的危险因素。HA 导致CIC 可能是由于雄激素通过调节宫颈胶原组织代谢导致宫颈胶原组织的减少，进而引起宫颈缩短和宫颈过早成熟。目前临床常用睾酮水平来评价雄激素水平。研究发现，睾酮水平＞0.7 ng/mL 时，CIC 的发生风险升高[10]；睾酮水平＞0.7 ng/mL 是通过辅助生殖技术助孕女性发生CIC 的独立危险因素（OR=1.018，95%CI：1.024～4.340，P=0.039）[17]。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）也是PCOS 的内分泌特征之一。Wang 等[18]研究发现，80 例PCOS 合并CIC 患者中，合并IR 的患者（45 例）终止妊娠孕周小于未合并IR 的患者（35 例）[（29.8±5.9）周vs.（33.0±5.0）周，P=0.01]，且足月妊娠率更低（20.0%vs.31.4%，P=0.03）。但该研究样本量较小，仍需要更大样本量的研究探索IR 与CIC 的相关性。

2.4 抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）AMH 是近年发现的用于评价卵巢储备功能的一项指标，是卵巢窦卵泡和窦前卵泡分泌的一种睾丸糖蛋白激素。Hu 等[19]发现，AMH 水平＞9.75 ng/mL 与PCOS 孕妇早产风险增加有关（OR=4.0，95%CI：1.94～8.08，P＜0.001），但该研究中并未单独探讨AMH 与CIC 的相关性，仍需要更多的研究进行探索。有研究在宫颈癌细胞中观察到AMH 受体，发现AMH 可能通过影响细胞周期，促进宫颈癌细胞的凋亡[20]。AMH 是转化生长因子-β 超家族成员之一，在间充质-上皮相互作用、细胞生长和增殖、细胞外基质产生和组织重塑中发挥重要作用，但AMH 对宫颈成纤维细胞的影响尚缺乏研究探索。

2.5 松弛素（relaxin）松弛素是一种由卵巢分泌的胰岛素样结构的肽类激素，其对生殖系统的主要作用包括：调节妊娠期子宫及宫颈的重塑和生长；抑制妊娠期子宫收缩以利于维持妊娠；促进子宫内膜增厚与子宫内膜血管生成；松弛盆底结缔组织及软化产道以利于分娩。本课题组既往研究发现，CIC孕妇外周血中松弛素水平明显高于非CIC 孕妇[（2 748±82）mg/L vs.（2 602±126 mg/L），P＜0.01]，可能是由于松弛素对于宫颈细胞间质的松弛作用导致CIC 的发生[21]。

2.6 IVF-ETIVF-ET 也可能是CIC 的危险因素之一。Feigenbaum 等[16]研究发现，接受IVF-ET 的孕妇CIC 发生率略高于自然妊娠孕妇，但差异无统计学意义（10.3 vs.6.6%，P=0.43），需要更多的研究来证实。但在临床工作中发现接受IVF-ET 的女性更容易发生CIC，这可能是由于接受IVF-ET 的女性为各种原因所致的不孕，其CIC 发生风险增加可能是这部分女性异于正常女性的自身基础内分泌水平和基础疾病等所致，亦可能是IVF-ET 过程中应用的促排卵药物、雌激素和孕激素等药物所致，但是这些药物的半衰期一般较短，是否对宫颈产生持续性作用尚缺乏依据。

不同的移植方式也可能与CIC 的发生相关。Shi等[22]的研究发现，与新鲜胚胎移植相比，冻融胚胎移植可降低PCOS 女性中期妊娠丢失的风险，但该研究中的中期妊娠丢失不仅是由于CIC 所引起的，还包括胎膜早破、宫缩引起的早产。但另有研究发现人工周期冻融胚胎移植周期中CIC 发生率高于新鲜胚胎移植周期（4.43%vs.2.14%，P＜0.05）[23]。但笔者认为CIC 是一种母源性疾病，其可能与胚胎保存方式无关，同时由于相关研究较少，不同胚胎移植方式对于CIC 发生率的影响尚无定论，需要更多的研究进一步探索胚胎移植方式与CIC 的相关性。

2.7 妊娠相关高危因素Meng 等[24]一项纳入2 257例孕妇的研究发现，多胎妊娠在初产妇和经产妇均可增加CIC 发生风险（初产妇OR=6.32，95%CI：4.74～8.44；经产妇OR=3.05，95%CI：2.35～3.95），既往多次流产是初产妇发生CIC 的危险因素，既往多次早产是经产妇发生CIC 的危险因素。但笔者认为并非是多次流产/早产史导致CIC，而是CIC 导致流产/早产次数增加，同时多胎妊娠并非增加了CIC 的发生率，而是加重了CIC 的临床表现，使其宫颈缩短或扩张出现的时间更早、进展更快，对于上述结论的因果关系有待考证。

2.8 生殖道微生态菌群生殖道微生态是指包括细菌、真菌及病毒在内的微生物、基因及其生化环境的整体，主要包括阴道、宫颈和宫腔等部位[25]。研究发现，阴道和宫腔内的微生态菌群与自发性早产有关[25-26]。育龄期女性阴道微生态菌群以乳杆菌为主。通常将阴道微生态菌群分为5 种群落类型（community state type，CST），其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ型CST 分别以卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌、惰性乳杆菌和詹氏乳杆菌为主，以卷曲乳杆菌或詹氏乳杆菌占优势的阴道CST类型更稳定，而Ⅳ型CST 以乳杆菌丰度降低、与细菌性阴道病相关的厌氧菌丰度增加为特征。有研究利用阴道菌群及代谢物建立自发性早产的预测模型，结果显示阴道卷曲乳杆菌的减少（OR=0.986，95%CI：0.973～0.999）、嗜酸乳杆菌减少（OR=0.943，95%CI：0.921～0.967）、Ca2+增加（OR=1.712，95%CI：1.150～1.548）、天冬氨酸增加（OR=1.883，95%CI：1.314～2.697）及葡萄糖增加（OR=1.230，95%CI：1.085～1.395）是自发性早产的危险因素，阴道乳杆菌的减少与自发性早产的发生风险呈正相关[26]。宫颈微生态菌群对妊娠结局的影响以及CIC 患者生殖道菌群的相关研究均较少，仍有较多困惑，如宫颈微生态菌群是否具有独立的微生态环境，还是由阴道微生态上行后定植形成？CIC 是否存在其特征性的生殖道微生态，尤其是宫颈微生态特征？后续研究需要在CIC 患者生殖道微生态菌群特征方面进行探索。

3 CIC 的发病机制

宫颈的主要组成成分是细胞外基质，其主要由弹性纤维、胶原纤维以及其他基质成分如透明质酸、蛋白多糖、细胞外间质糖蛋白等组成。宫颈的细胞外基质决定了宫颈的结构与机械力学性质，其中，胶原纤维以及弹性纤维是宫颈结构力学性质的基础。胶原纤维由宫颈的成纤维细胞产生的胶原蛋白构成，主要决定宫颈的韧性和张力。弹性纤维主要由成纤维细胞、平滑肌细胞产生，主要决定宫颈组织的弹性，其主要由弹性蛋白和原纤维蛋白组成。原纤维蛋白-1 提供一个长期承受应力的支撑结构。透明质酸也是宫颈的重要组成成分之一，可以影响宫颈的硬度和韧性。透明质酸酶可在短时间内调节宫颈组织中的透明质酸含量，使宫颈变软、成熟度增加，而不影响子宫平滑肌收缩。CIC 的发生主要与上述宫颈成分改变引起的宫颈应力结构变化有关，但是目前CIC 的发病机制尚不明确，相关研究也少见报道。

3.1 基因马凡综合征以及EDS 可能增加CIC 的发生风险，提示基因可能与CIC 存在相关性。目前发现免疫炎症相关基因和胶原合成相关基因两类CIC相关基因。Son 等[27]研究发现，CIC 患者外周血中中性粒细胞活化和中性粒细胞介导的免疫相关基因的mRNA 表达上调，如DEFA-3、RNASE3、CRISP3 和CEACAM8 等。也有研究发现白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子基因与CIC 的发生有关[28]。以上基因均介导免疫炎症反应，同时研究发现CIC患者羊水中抗菌肽表达升高[29]，因此免疫炎症反应可能是导致CIC 发生的原因；也可能是由于CIC 发生后，宫颈预防感染的屏障作用减弱，机体代偿性的增加抗感染物质的表达，从而减少宫内感染的发生。

还有研究发现影响胶原合成的基因可能与CIC相关，如α1-Ⅰ型胶原基因（collagen type Ⅰalpha 1，COL1A1）的单核苷酸多态性（rs2586490 纯和突变型）与CIC 的发生有关[30]。但这些胶原合成相关基因大部分与已知的结缔组织疾病有关，如COL1A1 和COL3A1 基因突变可导致EDS，FBN1 基因突变可引起马凡综合征，ZMPSTE24 基因突变可引起侵袭性皮肤病，LMNA 基因突变可引起心肌病，MATR3 基因突变可导致肌病。而且COL3A1、ZMPSTE24 和LMNA 等基因还在胎膜早破或其他因素导致的早产中发挥一定作用。目前尚未发现仅与CIC 相关的基因，这可能是由于相关研究较少，也可能是由于临床上CIC 的发生常常与胎膜早破、感染等并发。未来可从基因水平探索CIC 的发病机制，以达到对CIC 更加精准的孕前预测以及干预，同时希望可以从基因水平上为CIC 提供更多的治疗方式。

3.2 内分泌激素HA 是CIC 的高危因素，这可能是由于雄激素在子宫肌层松弛中的潜在作用所致，其可调节宫颈胶原组织代谢导致宫颈胶原组织减少，进一步导致宫颈缩短、宫颈过早成熟，但其分子机制目前尚不明确。雌激素和孕激素也可能与CIC相关，雌激素可使宫颈口松弛、扩张，孕激素可使宫颈口闭合。Perkhulyn 等[31]研究发现，具有无排卵性不孕史的CIC 孕妇妊娠期血清孕酮水平降低，提示孕酮水平与CIC 的发生可能有关。因此笔者猜测IVFET、不同移植方式与CIC 发生相关的原因之一为雌、孕激素对宫颈的作用。还有研究认为妊娠前的雌激素、孕激素水平与CIC 的发生无关[17]。因此，仍需更多的研究证实妊娠前雌激素水平升高、孕激素水平降低是否为CIC 的危险因素并明确其分子机制。

松弛素导致CIC 发生的机制也与其对宫颈细胞外基质的影响有关。松弛素（1.0 ng/mL 和10 ng/mL）处理子宫成纤维细胞后，细胞外基质相关基因（FBN1、FBN2 和COL3）及Ⅲ型胶原蛋白的表达均减少，表明松弛素对子宫成纤维细胞合成细胞外基质具有负调节作用。松弛素还可能通过调节细胞外基质成熟、降解相关酶[赖氨酰氧化酶1（lysyl oxidase 1，LOX1）、LOX2、骨形态发生蛋白1（bone morphogenetic protein 1，BMP1）、组织金属蛋白酶抑制物2（tissue inhibitor of metalloproteinase 2，TIMP2）、TIMP4 及基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinase，MMP-1）等]的表达，进一步调节细胞外基质的表达，从而导致CIC 的发生[32]。

除了以上可能的机制外，多胎以及高BMI 导致的宫颈所受重力增加、多次宫颈扩张及宫颈手术史导致的宫颈承托力下降，这些物理力学相关的机制也是导致CIC 的机制之一。

4 CIC 的预测

由于对于CIC 发病机制的认识非常有限，目前对于CIC 的预测也尚无较好的手段。有研究提示超声技术在非妊娠女性中对CIC 具有一定的预测作用，如利用E-cervix 技术在非月经期经阴道超声测量宫颈硬度比是预测CIC 最敏感的指标[33]。也有研究在接受IVF-ET 的女性中建立了CIC 预测模型，纳入既往妊娠次数、BMI、宫颈长度和睾酮水平等相关因素，模型预测CIC 的受试者工作特征曲线下面积为0.839[10]。但该研究为回顾性研究，这些模型对CIC 的预测效果需要更多的前瞻性研究证实，同时生殖道微生态环境并未纳入分析，这也是后续探索CIC 预测方法的方向。

5 结语

CIC 可导致复发性流产和早产，是新生儿死亡、新生儿呼吸窘迫综合征以及新生儿神经发育异常等近远期并发症的主要原因之一，同时因为治疗的经济压力，对孕妇的心理带来较大的打击。但目前对于其发病机制的认识较少，尚无较好的预测、识别手段。通过对其目前已有研究的高危因素和发病机制进行总结，通过生物信息学的方法，综合生殖道菌群的高通量测序、多组学信息与宿主的临床信息，从更加宏观的角度对CIC 的危险因素及发病机制进行深度解析，进一步建立预测模型，实现基于我国女性人群特征对CIC 的发生风险进行早期预测和评估，从而降低发病率、减少相关母胎不良结局的发生率。