原发性肝癌发病机制和药物治疗的研究进展

邓 燕, 段 勇

(1.四川大学华西医院全科(特需)病房, 四川 成都 610041 2.四川省内江市中医院关节骨科, 四川 内江 641000)

原发性肝癌是目前我国乃至世界范围内最多见、危害程度最高的癌症。根据2020年的统计,全球估计有905,700人被诊断出患有肝癌,有830,200人死于肝癌[1],肝癌是当今世界第六大最多见的癌症,也是癌症死亡第三大常见原因,同时也是癌症过早死亡的第二大常见原因[2],仅次于肺癌。近年来包括中国、日本、韩国等的东亚国家肝癌的发病率和死亡率有所下降,但如美国、澳大利亚以及许多欧洲国家既往发病率较低,但近几年却有上升的趋势,给人类健康生活带来了非常大的威胁。肝癌的危险因素有很多,包括年龄、性别,不同种族的人群也存在差异,如美洲印第安人、西班牙裔人、太平洋岛民的发病率高于非西班牙裔白人。乙肝病毒和丙肝病毒的感染是原发性肝癌发病最重要的外源性危险因素,同时过量饮酒、代谢综合征的相关疾病、2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝也是原发性肝癌的突出原因。吸烟、摄入黄曲霉毒素污染的食物和肝吸虫感染也是肝癌发生的外源性危险因素。肝癌患者在发病初期往往没有什么特征性表现,等到发现时往往疾病已经进入中晚期,错过手术治疗的最佳时机,且多数伴有肝硬化和肝功能异常,预后状况较差。近几十年来,肝癌的生存率几乎没有得到改善,肝癌的预防成为减轻全球负担的关键。当前主要通过外科手术对原发性肝癌早期患者进行有效治疗,包括肝移植、肝动脉灌注化疗、经皮肝动脉栓塞化疗术以及微波消融和射频消融等局部治疗方法,晚期患者主要借助靶向治疗以及免疫治疗等系统治疗方式以及化疗作为主要的治疗手段,旨在延长患者的生存期限。

1 发病机制

1.1原癌基因的激活:肿瘤与环境因素和遗传因素相互作用有关,肿瘤发生与基因改变关系密切。原癌基因指的是生物正常细胞中的能够发挥生理功能的癌基因,在正常情况下处于低表达或不表达状态,但在致癌物、辐射或感染病毒等情形下,能够刺激原癌基因非正常表达,引起癌变发生[3]。癌基因家族中最常见的是ras基因家族,能够调控相关细胞的增殖与分化。ras基因主要有三种途径被激活:①基因的大量表达;②基因点的突变;③基因的插入及转位。N-ras基因是首先被确认的肝癌转化因子,P21-GTF活性会因为N-ras基因的突变而减弱,减缓GTP水解,同时靶分子会因ras蛋白的活化处于持续激活状态,造成细胞增殖失去控制,导致癌变的发生。myc基因能够转化细胞,具有调节细胞生长分化,并在恶化过程中发挥了一定作用。在肝癌组织中myc基因表达显著提高,且分化程度低时myc基因有较高的表达。HBV X基因能够激活多种信号传导通路,且各通路之间相互作用,HBV X基因能够加快细胞生长进程,增加转化效应,导致癌变发生[4]。

1.2抑癌基因的失活:抑癌基因具有抑制生长和一定的抑癌功能。在细胞增殖分化过程中,抑癌基因展现出无可替代的负调节作用,原癌基因与抑癌基因相互调节,控制正负信号的平稳。当抑癌基因发生缺失、失活或突变时,会引起细胞恶化发生肿瘤。P53基因是目前已知与人类肿瘤关系最密切的基因[5],也是癌症突变发生率最高的基因。野生型P53能够诱导癌细胞凋亡发生,同时还能够修整缺损的细胞基,但突变型无法控制细胞的增殖,容易造成癌变发生。P21基因能够对周期素依赖激酶复合物形成抑制,平衡细胞周期和DNA复制及修复等的联系,将其与肿瘤抑制过程联系起来。RB基因是全球首个完成测序的抑癌基因,原发性肝癌的发生发展与Rb蛋白的表达缺失有关[6]。Shi DM等[7]的研究确认了106b-5p以PTEN为靶点,106b-5p在非肿瘤干细胞和组织的表达分别低于肝癌细胞和组织。

1.3信号通路异常:在近年的研究中,Wnt信号通路也是其中热度较高的话题[8],其异常活化是肝癌发生的可能危险因素。Wnt信号通路在动物界中普遍存在,是一种保守度相对较高的传导通路。在胚胎形成及早期发育过程中发挥重要作用,在许多生理过程中也起到关键性作用。当Wnt通路中某些蛋白发生突变时,便能够诱导发生癌症。β-Catenin所介导的经典通路一般是目前为人们所默认的Wnt通路,Yoshikawa等[9]的研究发现在肝癌患者中有46%出现Wnt-10B子区域的异常甲基化。胚胎发育中另一个经典的信号传导通路是Hedgehog信号传导通路,其在胚胎生长分化过程中起到了不可缺少的作用,其影响着细胞的生长增殖,而肿瘤的发生也会因细胞紊乱的生长增殖而引起[10]。Notch传导通路被证明与许多肿瘤的发生发展关系密切,有研究显示在肝癌组织中Notch3、4异常表达增多,表明Notch通路与肝癌有关[11]。

2 药物治疗

2.1靶向治疗:索拉非尼:索拉非尼是一种多靶点抑制剂,于2007年11月于美国被率先批准用于治疗不能切除的肝细胞癌,2年后在我国被批准进入肝癌市场,用于手术治疗无效的患者。Llovet[12]的Ⅲ期临床研究证实了索拉非尼具有良好的疗效,能够有效延长肝癌患者总生存期。一项纳入69例中晚期肝细胞癌患者的临床试验结果表明,索拉非尼联合肝动脉化疗栓塞术(TACE)与单独使用TACE进行治疗相对比,结果提示,TACE与索拉非尼联合能够有效控制肝癌患者疾病进展情况,治疗后疾病控制率联合组(75.0%)明显优于对照组(56.7%),联合组患者肿瘤无进展生存时间与总生存时间均长于对照组,差异具有统计学意义,被认为是一种值得推荐的有效、安全的治疗措施[13-14]。

仑伐替尼:仑伐替尼属于酪氨酸激酶(RTK)的一种受体抑制剂,能够抑制Raf激酶和血管内皮生长因子受体VEGFR1、2、3以及其他激酶的活性。能够对成纤维细胞生长因子等通路产生制约,抑制肿瘤的生长和病情进展。与索拉非尼相比,仑伐替尼表现出强效增活生长因子受体,同时能使患者花费更少的成本获得更高的医疗效应。一项有关仑伐替尼联合索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的荟萃分析显示,仑伐替尼组与索拉非尼组相比能有效延长晚期肝癌患者无进展生存期,提高患者客观缓解率,但存在不良反应增多的风险[15]。

瑞戈非尼其功能与索拉非尼相仿,对血管内皮细胞生长因子受体信号具有更强的抑制作用,具有更显著的抗血管生成作用。2017年由国家食品药品监督管理总局批准用于经索拉非尼治疗的肝细胞癌患者,这被认为是索拉非尼之后在该领域的又一重大突破。瑞戈非尼具有抗血管生成作用,在与VEGF特异性结合,阻断其与受体之间的结合,同时抑制肿瘤心血管生成,使已生成的血管退化,促进肿瘤血管恢复正常。能够对细胞生长周期中发挥重要作用的激酶产生抑制作用,达到抗肿瘤增殖的作用,同时瑞戈非尼具有抗免疫逃逸和抗转移作用。

卡博替尼是一种小分子抑制剂,对多个作用靶点有效,能够作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL和MET,在Ⅲ期随机对照试验中,接受过包括索拉非尼在内的3次以下规范治疗的晚期肝癌患者,规范使用卡博替尼后,患者生存期与健康相关生命质量均得到改善。阿帕替尼能够靶向作用与血管内皮生长因子受体2,1篇有关阿帕替尼治疗原发性肝癌的Meta分析提示,在TACE的基础上加用阿帕替尼,与单独使用阿帕替尼相比,具有更好的疗效,能够延长患者生存率,且不良反应可控[16]。

2.2抗血管生成药物:雷莫芦单抗:单克隆抗体雷莫芦单抗对VEGFR2起作用,能够通过抑制VEGFR2,阻止血管内皮的增殖。在REACH试验中,在既往接受索拉非尼治疗但未取得疗效的晚期肝癌患者中,预先指定的亚组分析显示血清甲胎蛋白(AFP)≥400ng/mL的患者可能受益于雷莫芦单抗[17]。因此,REACH2实验明确在AFP≥400ng/mL的患者中进行,结果显示患者总生存时间和无进展生存时间明显优于安慰剂组。

131I-美妥昔单抗:131I-美妥昔单抗适用于无法手术治疗或手术后病情反复的原发性肝癌,以及晚期肝癌患者中无法进行动脉导管化学栓塞(TACE)或TACE治疗效果不佳、病情复发的部分患者。131I-美妥昔单抗能够与肝癌表面抗原特异性结合,对肝癌细胞有着高特异性。在131I-美妥昔单抗Ⅱ期临床试验时,共纳入103例肝癌患者进行试验,结果显示其能对约80%的肝癌发挥作用。完成规定疗程的肝癌患者中有部分病情得到缓解,21个月时患者生存率约为45%[18]。Wu等[19]回顾性研究131I-美妥昔单抗联合TACE对肝癌的治疗效果,并完成2年以上的随访,结果显示,中位生存时间为21.2个月,而同期仅接受TACE治疗的肝癌患者中位生存时间仅为17.7个月,证明131I-美妥昔单抗的使用能够显著延长生存率。

2.3免疫药物治疗:卡瑞利珠单抗:卡瑞利珠单抗是人类免疫球蛋白单克隆抗体的一种,能够结合PD-1受体,阻断PD-L1和PD-L2与PD-1受体间的相互影响,继而干扰与之有关的抗肿瘤免疫反应等免疫抑制反应。本品适用于曾接受过奥沙利铂和/或索拉非尼的肝癌晚期患者的治疗。一项多中心随机Ⅱ期实验表明,其安全性与其他PD-1抑制剂相仿,只有小部分部分患者出现反应性毛细血管内皮增生的情况。试验结果提示,卡瑞利珠单抗能够给患者带来生存获益,具有有效的抗肿瘤活性功能,患者可耐受,能够作为肝癌晚期患者二线治疗方式[20]。许磊等[21]对卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼在原发性肝癌的疗效进行了评估,结果提示该治疗方法有效改善了原发性肝癌患者中位总生存期、客观缓解率以及疾病控制率,同时不良反应在可控范围内。与多中心Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果一致,进一步验证了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼具有十分可观的抗肿瘤作用。

纳武利尤单抗:纳武利尤单抗是抗PD-1受体的一种单克隆抗体,是被我国首个获批使用的以PD-1为靶点的单抗药物。El-Khoueiry AB等[22]进行了一项1/2期,开放标签、非比较、计量递增和扩展试验。结果提示,无论是否既往有过索拉非尼治疗的经历,所有接受治疗的患者均能从中获益,并且在治疗过程中显示出可控的安全性,在晚期肝细胞癌患者中未观察到新信号,持久的客观反映展现了纳武利尤单抗在晚期肝细胞癌治疗方面的潜力。而在后续的Ⅲ期研究中,将纳武利尤单抗治疗晚期原发性肝癌患者的疗效与索拉非尼的疗效进行对比,结果提示,在总生存期方面纳武利尤单抗并没有比索拉非尼展现出更好的疗效,但临床活性较好且展现出较高的安全性,是一种不错的治疗选择[23]。

帕博利珠单抗:帕博利珠单抗(Keytruda)是一种人源化单克隆 IgG4 κ抗PD1抗体,已在众多恶性肿瘤中进行了广泛的研究,其与PD1的结合不接合Fc受体或激活补体,因此它没有任何细胞毒性活性。其在Ⅱ期试验中对经索拉非尼治疗无效的肝癌患者展现了长久有效的疗效,FDA因此将帕博利珠单抗批准用于索拉非尼治疗无效的原发性肝癌患者的治疗。帕博利珠单抗的Ⅲ期试验表明,在晚期原发性肝癌的治疗当中,与安慰剂相比,帕博利珠单抗能够明显延长患者的总生存时间,延长其无进展生存期,治疗效果显著,且不良反应可控[24]。

替雷利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体,于2019年由我国国家药品监督管理局批准使用,于2021年被批准用于治疗经过至少一种系统治疗的肝癌患者。在一项多中心临床研究中,将替雷利珠单抗应用在肝癌晚期患者的二线治疗上其客观缓解率达到了18.8%,缓解持续时间更长达15.7个月[25]。许多抗PD-L1单抗如Avelumab等在曾接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者中也表现出了不错的疗效和较好的耐受性[26-27]。

3 结 语

原发性肝癌的发病过程极其繁杂,随着近年来医学水平的不断发展,许多信号通路被发现与肝癌的发生发展关系密切,弄清他们之间的相互联系对肝癌的治疗有着重大意义。目前肝癌的治疗也已进入个体化医疗时代,为患者制定个性化诊疗措施延长患者生存期已是当今时代的一大方向。目前还有很多潜在机制尚不清楚,需要学者更深层次的研究,以期未来能为每个患者制定更准确、更适合的治疗方案。