保肝药物预防及治疗抗结核药物性肝损伤的系统评价再评价*

高 悦 江 锋 鹿振辉 王冬梅 苏 新 薛 婧

1.北京中医药大学东直门医院脾胃科 (北京, 100700) 2.北京中医药大学东直门医院消化科 3.上海中医药大学附属龙华医院呼吸疾病研究所 4.北京中医药大学东直门医院内科门诊

抗结核药物性肝损伤(ATB-DILI)是抗结核治疗中常见的药物不良反应之一。文献报道,我国ATB-DILI的发生率为9.5%～10.6%[1-3],临床表现轻重不一,轻者表现为无症状性肝酶升高,重者可出现肝衰竭甚至危及生命。抗结核治疗过程中,若出现ATB-DILI,需及时调整抗结核治疗方案或中断治疗,这对结核病治疗的效果和预后均有一定的影响。因此,对于抗结核治疗的患者,对肝脏的保护尤为重要。

ATB-DILI相关指南[4]中推荐的保肝药物种类有限,也仅推荐对有高危因素的患者预防性使用保肝药物,但对于无高危因素的患者预防性保肝治疗是否能改善ATB-DILI的发生,目前尚缺乏充足的证据。实际临床中,保肝药物的种类选择和临床效果不尽相同,部分临床医生经验性选择保肝药物对ATB-DILI进行预防和治疗,已有多项系统评价的结果表明不同保肝药物预防及治疗ATB-DILI的临床效果均较好。

目前,国内外尚无针对保肝药物预防及治疗ATB-DILI的再评价,因此,笔者拟应用AMSTAR 2量表及GRADE工具对当前抗结核治疗中预防性及治疗性应用不同保肝药的系统评价进行再评价,评估其纳入研究的方法学质量及其结论的可靠程度,整合并优化保肝药物干预ATB-DILI的诊疗方案,促进抗结核治疗患者应用保肝药物的规范化,为临床更好地治疗ATB-DILI提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准:(1)研究类型:包括完全随机对照试验(RCT)的系统评价;(2)研究对象:初次接受抗结核治疗的患者,国家、种族、性别、年龄和病程不限;(3)干预措施:对照组患者采用基础治疗、安慰剂或与试验组不同的保肝药物。试验组患者在对照组治疗的基础上加用其他保肝药物;(4)结局指标:①丙氨酸氨基转移酶(ALT);②天门冬氨酸氨基转移酶(AST);③总胆红素(TBil);④碱性磷酸酶(ALP);⑤临床总有效率;⑥肝损伤发生率;⑦不良反应(ADR)发生率;⑧抗结核化疗停药率;(5)语种:中、英文。排除标准:(1)重复发表的文献;(2)非完全随机对照试验的文献;(3)网状Meta分析,会议摘要或无法获取全文的文献;(4)包括非药物治疗的其他干预措施的文献;(5)仅有方案发表的文献;(6)单纯描述性质量评价、数据不全或原文不规范的文献。

1.2 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBASE、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、维普(VIP)和万方(WF)数据库。检索时限均从各数据库建库至2023年1月30日。检索策略主要采用主题词与自由词结合的方式。中文检索CNKI为例,英文检索以PubMed为例,其具体检索策略如表1。

表1 文献检索策略示例

表2 AMSTAR 2方法学质量等级评价标准

1.3 文献筛选和资料提取 由2位研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对;如遇分歧,则咨询第三方协助判断,缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选时首先阅读文题和摘要,在排除明显不相关的文献后,进一步阅读全文,以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括题目、作者、发表年份、研究对象和疾病、试验组和对照组的干预措施、结局指标,质量评价的方法学和结论等。

1.4 评价方法

1.4.1 方法学质量评价 采用AMSTAR 2量表[5,6]对纳入的系统评价进行方法学质量评价,AMSTAR 2量表含有16个条目,其中条目2、4、7、9、11、13、15为关键条目,方法学质量等级评价标准见表 2。

1.4.2 证据质量评价 采用GRADE[7,8]方法对纳入的研究进行证据质量等级评价,影响GRADE证据质量的降级因素包括以下5个方面:局限性、不直接性、不一致性、不精确性和发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果 初检共获得相关文献158篇,经逐层筛选,最终纳入12个系统评价[9-20]。文献筛选流程及结果见图 1。

图1 文献检索及筛选流程

2.2 纳入研究的基本特征 纳入研究包括中文11篇[9-19],英文1篇[20]。研究人群主要为中国,也涉及韩国、泰国、伊朗。系统评价对于纳入RCT的方法学质量评价标准,有7篇[10-12,14,18-20]采用Cochrane推荐的偏倚风险评价表/偏倚风险工具,5篇[9,13,15-17]采用Jadad量表或改良Jadad量表。纳入研究的基本特征见表3。

表3 纳入研究基本信息

2.3 AMSTAR 2 方法学质量评价 纳入的12篇文献均为RCT系统评价研究,方法学质量总体偏低,AMSTAR 2质量评价结果显示11篇极低质量,1篇为低质量。其中存在较大缺陷的关键条目为2和7,非关键条目为3、15和16,见表4。

表4 AMSTAR 2方法学质量评价

2.4 GRADE 证据质量评价 纳入的12篇系统评价共包括41项结局指标,采用GRADE对系统评价结论的证据强度进行评价,见表5。结果显示,中级质量证据8项,低级质量证据16项,极低级质量证据17项,无高级质量证据。

表5 纳入系统评价GRADE分级结果

2.5 结局指标

2.5.1 临床总有效率 5项系统评价[14-17,19]报道了临床总有效率。2项研究显示异甘草酸镁干预ATB-DILI的总有效率高于对照组[OR=5.07,95%CI(3.58,7.18),P<0.05][14]、[RR=1.38,95%CI(3.58,7.18),P<0.000 01][15]。1项系统评价结果显示双环醇总有效率高于对照组[RR=1.277,95%CI(1.082,1.506),P=0.004][16]。1项系统评价显示还原型谷胱甘肽总有效率高于对照组[RR=1.36,95%CI(1.16,1.59),P=0.002][17],1项显示中药复方保肝药的临床总有效率高于对照组[RR=1.83,95%CI(1.50,2.23),P<0.01][19]。

2.5.2 ALT 共7项系统评价[11,14,15,17-20]报道了保肝药物对ATB-DILI患者ALT水平的影响。其中,1项英文系统评价结果显示抗结核治疗中预防性使用水飞蓟宾,ALT水平低于对照组(SMD=-0.15,95%CI=-0.24～-0.07,P<0.001)[20]。1项系统评价显示预防性应用复方益肝灵胶囊,ALT水平低于对照组(MD=-4.31,95%CI=-7.09～-1.52,P=0.002)[11],2项系统评价显示ATB-DILI患者应用异甘草酸镁ALT水平低于对照组(MD=-25.98,95%CI=-34.68～-17.29,P<0.000 01)[14]、(MD=-37.52,95%CI=(-45.44～-29.60,P<0.05)[15],1项研究显示还原型谷胱甘肽组的ALT水平低于对照组(MD=-34.55,95%CI=(-39.17～-29.93,P<0.05)[17],1项系统评价显示应用硫普罗宁的患者ALT水平低于对照组(WMD=-20.08,95%CI=-22.23～-17.941,P<0.000 1)[18]。施铮等[19]系统评价结果显示,与常规西药保肝药比较,中药复方可降低ALT水平(MD=-50.38,95%CI=-54.17～-46.58,P<0.01)。

2.5.3 AST 共6项系统评价[11,15,17-20]报道了保肝药物对ATR-DILI患者AST水平的影响。1项英文系统评价结果显示,抗结核治疗中,预防性应用水飞蓟宾可降低AST的水平(SMD=-0.14,95%CI=-0.23～-0.06),P=0.001)[20]。1项系统评价显示,预防性应用复方益肝灵胶囊可降低AST水平(MD=-14.78,95%CI=-21.36～-8.21,P<0.000 1)[11]。1项研究显示ATB-DILI患者应用异甘草酸镁,比对照组更能降低AST水平(MD=-20.21,95%CI=-24.49～-15.93,P<0.000 01)[15]。1项研究显示应用还原型谷胱甘肽的ATB-DILI患者的AST水平低于对照组(MD=-34.62,95%CI=(-40.71～-28.53,P<0.05)[17],一项系统评价显示应用硫普罗宁的患者AST水平低于对照组(WMD=-14.49,95%CI=-17.02～-11.96,P<0.000 1)[18],施铮等[19]系统评价结果显示,与常规西药保肝药比较,中药复方可降低AST水平(MD=-61.65,95%CI=-72.68～-50.61,P<0.01)。

2.5.4 TBil 共7项系统评价[11,14,15,17-20]报道了保肝药物对抗结核患者TBil的影响,一项研究显示预防性使用水飞蓟宾,与对照组的TBil水平差异无统计学意义(SMD=-0.03,95%CI=(-0.12～0.05,P=0.441)[20]。1项系统评价显示预防性应用复方益肝灵胶囊,TBil水平低于对照组(MD=-1.31,95%CI=-3.44～0.83,P=0.001)[11]。2项系统评价显示应用异甘草酸镁可降低ATB-DILI患者的TBil水平(MD=-9.93,95%CI=-15.50～-4.37,P<0.05)[14]、(MD=-9.92,95%CI=-16.41～-3.43,P=0.003)[15],1项系统评价研究显示应用还原型谷胱甘肽降低TBil水平显著优于对照组(MD=-18.57,95%CI=-31.40～5.75,P<0.000 01)[17],1项研究显示硫普罗宁可降低TBil水平(WMD=-4.09,95%CI=(-5.04～-3.14,P<0.000 1)[18]。1项系统评价结果显示,与常规西药保肝药比较,中药复方可降低ATB-DILI患者的TBil水平(MD=-11.02,95%CI=-13.24～-8.79,P<0.01)[19]。

2.5.5 ALP 共2项系统评价[15,20]报道了应用保肝药对抗结核治疗患者ALP的影响。其中1项系统评价结果显示相对于常规抗结核治疗,预防性应用水飞蓟宾可降低ALP的水平(SMD=-0.12,95%CI=-0.20～-0.03,P=0.008)[20]。对于ATB-DILI患者,应用异甘草酸镁可显著降低ALP水平(MD=-13.91,95%CI=-26.03～-1.79,P=0.02)[15]。

2.5.6 肝损伤发生率 共6项系统评价[9-13,20]报道了对抗结核治疗患者预防性应用保肝药对肝损伤发生率的影响。3项系统评价结果显示提前应用水飞蓟宾可降低肝损伤的发生率(RR=0.35,95%CI=0.23～0.52,P<0.000 01)[9]、(RR=0.33,95%CI=0.15～0.75,P=0.008)[20]、(RR=0.27,95%CI=0.21～0.35,P<0.01)[10]。1项系统评价显示预防性应用水飞蓟宾和对照组差异无统计学意义(RR=0.37,95%CI=0.30～0.45,P=0.000 01)[11]。1项系统评价显示预防性使用双环醇可降低肝损伤的发生率(RR=0.29,95%CI=0.21～0.39,P<0.000 01)[12]。1项系统评价结果显示,预防性应用复方甘草酸苷可降低肝损伤的发生率(RR=0.30,95%CI=0.22～0.39,P<0.000 01)[13]。

2.5.7 ADR发生率 共6项系统评价[9,10,12,15,16,20]报道了抗结核治疗患者应用保肝药的ADR发生率情况,其中3项系统评价显示预防性应用水飞蓟宾ADR发生率和对照组差异无统计学意义(RR=1.05,95%CI=0.70～1.58,P=0.82)[9]、RR=0.70,95%CI=0.46～1.07,P>0.05)[10],(RR=1.09,95%CI=0.86～1.39,P=0.47)[20]。1项系统评价结果显示预防性应用双环醇,ADR发生率与对照组差异无统计学意义(RR=6.11,95%CI=0.75～50.01,P=0.09)[12],1项系统评价研究显示ATB-DILI患者应用异甘草酸镁的ADR发生率低于对照组,且差异有统计学意义(RR=0.51,95%CI=0.27～0.96,P=0.04)[15]。1项系统评价结果显示ATB-DILI患者在常规保肝药基础上加用双环醇,ADR发生率和对照组差异无统计学意义(RR=0.921,95%CI=0.483～1.983,P=0.828)[16]。

2.5.8 抗结核化疗停药率 共2项系统评价[10,12]报道了抗结核治疗的患者预防性应用保肝药的抗结核化疗停药的情况。其中1项系统评价结果显示预防性使用水飞蓟宾的抗结核治疗的患者,与对照组比差异无统计学意义(RR=0.75,95%CI=0.48～1.18,P>0.05)[10]。1项系统评价显示预防性使用双环醇组与对照组差异无统计学意义(RR=1.47,95%CI=0.42～5.09,P=0.54)[12]。

3 讨论

3.1 保肝药物的疗效和安全性评价 本研究共纳入12篇系统评价,纳入评价的保肝药物包括《ATB-DILI诊治指南(2019版)》中推荐的水飞蓟制剂、甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、硫普罗宁,以及尚未纳入指南的复方益肝灵胶囊及其他中药复方等临床经验性使用的保肝药物。纳入研究的人群包括高危及非高危人群,但纳入研究中并未分组比较结局指标,只得到总观察人群的结局指标。本次系统评价结果提示,水飞蓟宾具有预防ATB-DILI的效果,尤其在结核病患者开始治疗后4周可显著降低ATB-DILI的发生风险,且未增加药物ADR发生率。预防性应用复方甘草酸苷、复方益肝灵胶囊也可有效预防ATB-DILI。双环醇预防和治疗ATB-DILI均有良好的疗效,且ADR发生率及抗结核所致停药率无明显改变。此外,异甘草酸镁、还原型谷胱甘肽、硫普罗宁及中药复方也可有效治疗ATB-DILI。

但目前纳入的系统评价的方法学质量较差,结论的证据水平较低,尤其中药复方在各类DILI的临床治疗中存在争议,当前仅有的系统评价证据尚不能给出其疗效及安全性的定论,需要更多的临床试验来进一步验证。

3.2 方法学质量评价 本研究共纳入12篇系统评价,包括120项RCT,合计17 319例结核病患者。应用AMSTAR 2量表进行方法学质量评价,结果显示11篇系统评价为极低质量,1篇为低质量。

针对此次再评价过程,总结导致质量等级低的原因及建议如下:①所纳入的12篇系统研究中,均无预先发表的方案,应预先制定研究方案并注册,提高系统评价的严谨性;②部分检索策略不详细,11篇系统评价未检索灰色文献,未提供排除文献的清单。应尽量详细阐述至少一个文献数据库的检索策略,提供被排除文献的清单及排除理由,以避免引起研究结果的偏倚;③部分系统评价中的Meta分析部分,对偏倚风险高的文献没有排除。在异质性分析时,部分系统评价只对统计学异质性进行检验,对于产生异质性的原因分析不全面,个别系统评价缺少亚组分析,且未对发表偏倚进行评估。应评估报告偏倚,对评价结果的证据进行确定性评估,全面评估异质性产生的原因,提高读者对评价结果的认可程度;④部分文章未声明利益冲突,建议应阐明利益冲突,实现研究结果的真实性与客观性的透明化,对发表偏倚作出判断;⑤所纳入文章语种均为中英文,建议扩大文献的语种搜索范围,全面检索各大权威数据库、研究注册库及相关灰色文献等。

3.3 证据质量评价 本次研究共纳入41个结局指标,虽所涉及的保肝药物干预组均比对照组疗效更好,ADR发生率、抗结核药物停药率也均未升高,但应用GRADE对其结局指标的证据质量进行评价,结果显示8个中等质量,16个低质量和17个极低质量。证据等级为低和较低的原因主要考虑为其研究方法存在一定的缺陷,同时也受到原始研究质量的影响。主要为纳入RCT的方法学质量参差不齐,在随机化、分配隐藏和盲法等方面存在较大偏倚。部分RCT所报道的结局指标不全面,导致部分亚组样本量较小,可信区间较宽,结果不精确。因此,部分纳入研究结论的可信度有待商榷。

3.4 局限性 本研究存在的局限性:①入选文献不够全面,仅纳入了已在刊的中英文文献,未获取其他语种及未发表的相关灰色文献;②纳入系统评价的对照组干预复杂多样,观察随访时间范围为2～9月,无法分组整合分析;③纳入的人群,均未对是否有肝损伤的高危因素进行分组,无法对无高危因素的结核病患者预防性使用保肝药物进行分析,未对ATB-DILI的用药指南中提供新的参考依据;④纳入文献方法学质量评价为低或极低等级,故未对纳入研究的结局指标做定量研究。

综上所述,所纳入系统评价涉及的保肝药物对预防和治疗ATB-DILI有一定的疗效和安全性,但由于其系统评价的方法学质量、证据质量的欠缺,当前结论的可靠程度不高,暂时无法对ATB-DILI的用药指南中提供新的用药证据。在药物选择方面,尤其是中药复方的保肝作用,将来仍需要样本量更大、方案更严格的RCT验证其结论;在临床研究方面,需进行针对抗结核药物治疗中非高危肝损伤人群预防性应用保肝药物的相关临床研究,为完善指南提供高质量的循证医学证据,指导临床实践。