医疗机构伦理委员会实地访查实践与思考

王 晶 程金莲 董杰昌

临床试验是医疗体系和科学研究不断创新的原动力，是现代医学进步的推动力，更是满足人民群众对医疗健康新需求的根本民生保障。任何涉及人的生物医学研究都不可避免地会给研究参与者带来风险。伦理审查的目的在于趋利避害[1]。医务工作者/研究者是临床试验的实施者，是保证研究质量及研究参与者安全和权益的直接责任人和关键主体[2]。伦理委员会对在本医疗机构开展的临床试验进行有效的伦理审查和持续监督，是确保研究参与者权益和安全得到有效保护的重要措施。

伦理委员会通过开展初始审查及跟踪审查，达到保护研究参与者权益的目的[3-5]。广义的持续跟踪审查，包括修正方案审查、年度/定期跟踪审查、严重不良事件（SAE）审查、安全性报告审查、不依从/违背方案审查、暂停/提前终止审查、研究完成审查等[6]。不同类型的伦理跟踪审查具有各自的特点，涵盖了对临床试验进行中及结束后各不同阶段的伦理监管。通过有效的伦理跟踪审查，可以全面、多方位地了解已经通过伦理审查并同意开展的临床试验在实际进行过程中的具体情况。

及时有效的伦理跟踪审查能够发现项目研究过程中存在的违反伦理原则问题，达到保护研究参与者的目的。现在大多数伦理委员会普遍采取的书面报告形式显得过于单一，可能不能满足发现临床研究中发生的所有问题。伦理委员会通过实地访查等调查研究的方式，可以全面了解临床试验的具体实施情况，对GCP、研究方案、以及对科研伦理要求的遵从性，对研究参与者知情获取的规范性、档案数据的保密性等临床试验质量控制中的关键要素。目前医疗机构的伦理委员会均普遍面临伦理委员会办公室（伦理办）人员短缺、委员工作繁重等实际问题，影响了伦理委员会开展实地访查。针对不同类型的跟踪审查，伦理委员会采取多样化的跟踪审查形式，通过开展实地访查，可以及时发现研究过程中存在的问题，进一步了解/核实情况，形成切实可行的改进措施，维护研究参与者的权益。

1 实地访查的范围与内容

实地访查是伦理委员会对临床研究实施情况的监督检查方式之一。伦理委员会在审查项目时，或秘书在接待研究参与者抱怨时，发现需要进一步了解或核实情况，由伦理办组织实地访查活动。实地访查是从保护研究参与者的角度，对临床研究项目的具体实施及开展情况，以及项目执行过程中对GCP、研究方案、以及伦理委员会相关要求的遵从性进行检查。

2 具体实施要点与流程

2.1 具体实施要点

伦理委员会通过初始审查和跟踪审查，对涉及人的生命科学和医学研究开展伦理审查[3]。目前，伦理委员会普遍采取审阅临床研究项目研究者提交书面报告的方式进行审查。在实际工作开展和监督管理过程中，单纯审阅书面报告形式显得过于单一，可能不能满足发现临床研究中发生的所有问题。伦理现行的这种持续审查模式，在充分保护研究参与者的大环境下，显得有些被动。

伦理委员会根据实际需要进行跟踪审查和动态监管，定期对其已批准、正在实施或申请暂停/提前终止或研究完成的项目，进行持续且有效的跟踪审查，以真实全面、多方位的了解研究项目进展的相关情况，及时发现临床研究开展过程中存在的实际问题，了解研究参与者的保护是否得到了贯彻，研究参与者的受益情况。研究参与者如果受到损伤是否得到了相应的治疗、补偿或赔偿，研究中如果出现了不良事件是否做出了及时、有效地处置，并及时上报等，达到保护研究参与者安全与权益的目的。

伦理委员会通过开展实地访查，听取研究者的项目进展报告，访谈研究参与者，与研究者、申办者、临床专业科室相关人员等多方沟通交流。通过及时有效的跟踪审查，伦理委员会能够发现项目研究过程中可能存在的违反伦理原则问题。

2.2 实地访查类型

2.2.1 无因访查。伦理委员会在持续提升审查质量和强化保护研究参与者安全和权益的过程中，需要更加主动地对研究项目的全过程进行有效监管。伦理委员会通过实地访查，可以监督临床研究实际开展过程中使用的临床研究方案、知情同意书、病例报告表等文件的版本，是否为伦理委员会批准的最新版本。在临床研究开展过程中，研究者获得研究参与者知情同意的场所以及获取知情同意的过程是否能够满足保护研究参与者的条件，使用的知情同意书的版本是否为伦理委员会批准的版本，知情同意书中姓名及时间的签署是否规范等问题。临床专业科室对临床研究获取的数据和试验药物的实际保存情况，科室的设施能否满足临床研究开展和保护研究参与者的要求。临床研究项目在实施过程中，是否发生了严重不良事件或不依从/违反方案等情况，研究团队是如何处理的，是否影响研究参与者的安全和权益。

2.2.2 有因访查。伦理委员会对新的临床专业科室或是由新担任主要研究者人员承担的临床研究项目，在研究开始后要适时对项目的开展情况进行检查。对于临床专业科室开展的临床研究数目过多，或是临床研究方案送审的次数与实际开展的临床研究数目不相符合时，伦理委员会需要考虑开展实地访查。

临床研究在开展过程中，如果出现值得重视的严重不良事件，或者可能存在违背GCP原则、违背方案的事件，损害研究参与者的安全和权益的事件，或者未按时提交研究进展报告、修正方案未通过伦理审查批准等不遵循伦理审查等情况时，伦理委员会需要进行有因的实地访查，了解上述情况造成的实际影响，对研究参与者安全和权益的损害程度。

伦理委员会的主审委员或委员在审查项目时，发现临床研究过程中可能存在违背GCP原则、违背方案的事件，损害研究参与者的权益与安全的事件，以及伦理委员会秘书在受理研究参与者抱怨时，发现损害研究参与者的权益与安全等情况时，均需要通过组织实地访查，了解具体发生的情况和影响程度，形成有效的监督管理和解决措施。

2.3 各方人员职责

伦理委员会的主审委员以及委员在项目审查过程中，或是伦理委员会秘书受理研究参与者的抱怨时，发现临床专业科室开展的研究项目出现值得重视的严重不良事件，需要即刻暂停研究的情况，研究过程中可能存在违背GCP原则、违背方案的事件，损害研究参与者的权益与安全的事件，或是申请人未按时提交研究进展报告等不遵循伦理审查批件等问题，需要进一步了解或核实情况时，伦理委员会可提议并经过主任委员同意，开展实地访查。

伦理委员会主任委员授权伦理委员会委员、秘书或工作人员，组成实地访查小组，具体实施实地访查。主要研究者需要按照伦理委员会现场访查要求，准备相关资料文件。伦理委员会秘书对实地访查的现场监督检查进行管理和协助，保存相关文件。主要研究者在实地访查结束后，依照伦理委员会现场访查发现的问题，提交相关资料或相关修改后的资料。

2.4 实地访查内容

实地访查小组人员访谈研究相关人员，了解临床研究预期纳入研究参与者的总数，以及已纳入研究参与者的总数，获取知情同意的过程是否规范及伦理审查意见的落实情况。实地访查小组查看专业科室开展临床研究必备的实验室和其他设施、试验药物的保存方式、获取知情同意的场所、研究获取数据的保存、文件档案资料的保存等实际情况。实地访查小组比对项目研究团队使用的临床研究方案、知情同意书、病例报告表等文件，是否为经过伦理委员会审查并同意使用的最新版本；随机抽查签署的知情同意文件，确定研究参与者是否正确签署了知情同意书。实地访查小组通过检查研究病历等相关文件，了解研究实施过程中是否发现未及时报告的严重不良事件、不依从/违反方案事件等与保护研究参与者安全和权益相关的问题，实地访查小组通过询问医生、护士，必要时与研究参与者交流，了解并核实严重不良事件或不依从/违反方案事件的信息。

3 发现问题的讨论与反馈

伦理委员会实地访查小组成员从临床研究开展的设施空间、人员访谈、文件存档等多角度了解项目开展的实际情况。访查结束后，访查小组成员综合记录发现的问题，讨论汇总处理意见。对于访查小组成员一致认为不需要采取进一步处理措施的处理意见，向伦理委员会提交会议报告，对于需要采取进一步处理措施的访查处理意见，需要提交伦理委员会会议审查。经过伦理委员会会议审查，决定对接受实地访查项目采取进一步处理措施的伦理审查意见，需要由伦理办向主要研究者传达。

4 实地访查的作用及意义

4.1 协助科室团队项目实施

研究者作为临床试验的实施者，是保证临床试验质量及研究参与者安全和权益的直接责任人和关键主体。项目研究者在开展临床试验项目时，首先接触的是伦理办。伦理办通过协助研究者在临床研究项目准备或实施过程，提交审查申请材料、接受伦理审查及伦理跟踪审查等过程，将科研伦理相关的法规要求细化到临床研究的具体实践中。

伦理委员会通过实地访查，适时对由新担任主要研究者主持的临床研究项目进行检查，以确保项目实施过程中研究者自觉遵守伦理原则，保护研究参与者的权益。年度定期跟踪报告是研究者向伦理委员会提交的项目详细进展报告，是为伦理委员会评估对已同意开展研究项目在开展过程中风险受益比进行评估的依据。如研究团队未按照伦理批准的跟踪审查频率时间节点，及时向伦理委员会提交年度定期跟踪审查报告。伦理委员会需要开展实地访查，了解项目实施过程中是否遇到问题，是否存在影响研究参与者权益的情况，研究者是否忽视了伦理审查和执行伦理批准文件的关键性步骤。伦理审查和监管的目的是提高研究者对伦理跟踪审查的认识和重视，做到主动报告、积极配合，力争提高临床研究项目的科学性、伦理性和安全性。

4.2 在研项目实时质量控制

伦理委员会的持续跟踪审查，可以协助研究者在临床研究实施过程的关键环节进行必要的质量控制。伦理审查和持续监管是临床研究全过程管理不同环节中所进行的具体工作，是保护研究参与者安全和权益的重要内容和方式。

伦理审查的日常工作中，经常会发现研究者对提交伦理各类型跟踪审查缺乏相关的概念或意识。例如，在执行经伦理委员会批准的研究方案过程中，自行对研究方案进行了修订，但未通过伦理审查批准。伦理办通知研究项目需提交年度定期跟踪审查报告时，项目联系人对按时提交项目进展报告的重视程度不高，需要反复提醒、多次催促，才完成报告的提交。伦理办在审查所提交的材料时，发现项目在研究过程中存在修订方案未提交伦理审查或其它不依从/违背方案未上报的情况。如果项目暂停/提前终止，在项目组提出申请报告后，伦理委员会需要评估研究参与者是否已全部出组、仍在组的研究参与者的相关权益保护措施等方面。如果项目在本中心已完成，项目组需要提交伦理结题报告。伦理委员会通过结题审查，评估研究的风险受益比；研究参与者的相关权益及保护措施。

4.3 反馈项目问题实时整改

医疗机构对于研究参与者的保护，需要医疗机构管理部门批准建立相互协作的多个委员会和部门组成的人类研究保护体系（human research protection program，HRPP）[7-9]来实现。在HRPP体系中，各部门独立运作，互相协调合作，旨在促进临床科学研究健康有序发展。临床研究主管部门（如药物临床试验机构办公室、科研处等）在临床研究项目的早期、中期、后期进行质量控制检查，将发现的问题及时告知研究者并跟踪监督问题整改的结果。对于质量控制中发现项目发生的严重和持续违背方案、严重不良事件、涉及研究参与者或其他人员风险的非预期事件，临床研究主管部门需要督促研究者及时向伦理委员会报告。如果情况紧急，临床研究主管部门需要直接向伦理委员会和HRPP办公室汇报。医疗机构科研管理部门、伦理委员会及伦理办，需要对临床医护人员等研究者进行持续培训，使其充分理解知情同意[10]和研究参与者保护的重要性。伦理委员会通过实地访查，了解临床研究开展过程中各相关部门和人员对法律、法规、政策和指南，对本医疗机构相关政策和SOP的依从性。

在质量控制中，如果发现由于方案描述产生歧义或启动会培训不充分而引起的研究开展过程中的方案偏离，临床研究主管部门需要与教育培训委员会协商制定针对性培训，并尽快组织研究者完成培训。对于质控中发现的普遍问题、典型问题，在院内培训或研究项目启动会培训中，关注项目的质量控制环节。临床研究主管部门需要与教育培训委员会制定培训计划，有侧重地调整下一年的质控重点、培训内容，以促进临床研究项目质量的持续提升。HRPP体系内的质控管理委员会对于违反组织机构的政策/规章制度和程序的行为，与伦理委员会、HRPP办公室保持沟通交流，协助调查与处理，保障研究参与者的权益，维护伦理审查的公信力。

5 结语

近年来，临床科研课题申报[11]、药物/器械临床试验申请注册、研究者发起的临床研究，以及各级别立项课题的临床研究项目逐年增加。临床研究项目在具体实施开展过程中，在方案设计、项目管理、伦理审查及经费使用等多个环节均暴露出问题[12-14]。医疗机构的临床研究管理相关部门、伦理委员会需要对研究者进行持续培训[15]，提高研究者的科研伦理素养[16]，强化接受伦理审查和主动提交跟踪审查的意识，充分理解知情同意和保护研究参与者的重要性，推动临床研究健康发展。

理想的伦理委员会与研究者不是审查与被审查、监督与被监督的关系。伦理委员会与研究者应该是良好的合作关系，通过相互配合，保障临床试验安全性，数据完整记录，共同保护研究参与者的安全和权益。