幽门螺杆菌与胃肠微生物群相互作用及关系的研究进展

王腾腾，孟存英，时永全

(1延安大学医学院，陕西 延安 716000；2空军军医大学西京消化病医院，陕西 西安 710032)

幽门螺杆菌(HelicobacterPylori，Hp)是人类胃内最主要的微生物，其以一种高度适应性定植于人类胃黏膜，与人类共同进化了数万年[1]。Hp感染是造成胃炎、消化性溃疡及胃癌的主要病因之一[2]。除此之外，Hp也是造成特发性血小板减少性紫癜、缺铁性贫血、心脑血管等疾病的病因之一[3]。目前，我国Hp感染率为44.2%，约有5.89亿人感染Hp，其中西北、华东和西南地区的感染率相对较高[4]。研究发现，Hp感染复发与低收入水平、餐馆卫生条件差及接触其他Hp感染者有关[5]。随着分子生物学检测技术的进步，人类对胃肠道微生物的认识进入了一个全新的阶段[6]。实时荧光定量PCR可快速检测胃粘膜中Hp核酸[7]。Hp作为胃微生物群中重要的一部分，对胃肠道微生物群有着重要的影响。本文就Hp与胃肠微生物群相互作用及关系做一综述。

1 Hp与胃微生态

人体胃黏膜内有着强大的微生物群，且绝大多数为细菌。研究表明，在健康人群中，普雷沃氏菌科是最丰富的细菌家族[8]。一项研究对23份内镜胃活检样本中人类胃黏膜内的细菌多样性进行了分析，确定了128个门型的群落，胃细菌群落由5个主要门主导，即厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和梭杆菌门，而Hp是在这些人类胃样本中发现的唯一Hp属成员，其所在的变形菌门也是胃内最丰富的细菌门型[9]。之前的研究总结了胃微生物群数据，发现厚壁菌门属包括链球菌、乳酸杆菌、韦氏菌以及拟杆菌门的普雷沃氏菌属经常被检测到[10]。

Hp感染降低了胃内微生物种群的丰度和多样性。随着Hp的感染，不仅胃微生物群α多样性显著降低[11]，其β多样性也发生显著变化[12]。人体感染Hp以后，Hp成为胃内的优势菌群，其所属的螺杆菌属及变形菌门的相对丰度也显著增高[8，11]。而胃内其他细菌的生存空间因Hp的存在被压缩，胃内微生物群的丰度显著下降，包括放线菌、乳酸菌、普氏菌和拟杆菌等[8]。Hp阴性受试者的胃微生物群中厚壁菌门、梭杆菌门、拟杆菌门和放线菌门的细菌富集度显著较高，而Hp阳性受试者的胃微生物群多样性显著降低[13]。有研究表明，Hp阳性状态与变形杆菌、螺旋杆菌和酸杆菌等非Hp的相对丰度增加以及放线菌、拟杆菌和厚壁菌门的丰度降低有关[14]。Hp感染后在大多数患者的胃微生物群中占主导地位，其与微生物α多样性的显著降低有关[15]。一项研究探讨了Hp感染者和未感染者上消化道的微生物群，结果表明，Hp的存在通过诱导放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门和梭杆菌门的相对丰度降低，从而影响胃微生物群；Hp通过增加变形杆菌的丰度来影响十二指肠细菌群落，感染和未感染者的口腔细菌群落也存在差异[8]。

Hp通过多种方式影响着胃微生物群，主要包括胃内酸环境、毒力因子、宿主免疫等。Hp可以通过改变胃黏膜质子泵的表达而影响胃内酸环境，进而改变胃微生物群的多样性[16]。有研究表明，通过对Hp感染的慢性胃炎及胃癌患者的胃黏膜活检发现，不同细胞毒素相关蛋白基因和空泡毒素基因型的患者其胃黏膜微生物群多样性及组成不尽相同，故Hp产生的毒力因子可能会影响胃微生物群的构成[17]。此外，Hp可以产生具有杀菌和促炎活性的类抗菌肽，可能会影响胃微生物群的定植[18]。一项对儿童的研究发现，Hp感染的儿童胃微生物群可能通过调节胃黏膜调节性T细胞反应，进而有利于细菌的持久存在[19]。

2 Hp与肠道微生态

人类肠道微生物群复杂而多样，主要包括细菌、古菌、真核菌、病毒、寄生虫等[20]。其中，细菌主要包括6个门，即厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、梭杆菌门和疣菌门，绝大多数细菌属于拟杆菌门和厚壁菌门[21]。肠道真菌作为肠道微生物群中微小但重要的一种菌群类型在人类的健康与疾病中发挥着关键作用[22]。在人类肠道的局部，肠道微生物群有利于维护肠道屏障和功能的完整性，调节食物发酵、维生素的合成以及免疫系统[23]。而肠道微生物群在人体肝脏、大脑、肌肉、胰腺等肠外器官也发挥着重要作用[24]。此外，肠道菌群在个体之间存在诸多差异，其可能与宿主年龄、饮食、地理环境、药物、疾病等因素有关[25]。

Hp不仅会影响胃微生物群，而且也会对肠道微生物群造成影响。研究发现，小鼠在Hp感染前后其肠道微生物群结构发生显著变化，而且这种变化随着时间的推移逐渐增强[26]。一项针对蒙古沙鼠的动物实验发现，与Hp阴性的蒙古沙鼠相比，Hp阳性14个月的蒙古沙鼠远端肠道微生物群中大肠杆菌和肠球菌显著富集[27]。另有研究发现，Hp阳性受试者比阴性受试者肠道微生物群中厌氧菌的丰度低[28-29]。临床试验发现，通过Sobs指数检测的Hp阳性受试者肠道微生物群的丰富度明显高于Hp阴性受试者，且两组之间有22个细菌属和38个细菌种的丰度存在显著差异[30]。一项针对年轻受试者的研究发现，与健康对照组相较，Hp阳性受试者肠道微生物群多样性较高，且Hp阳性受试者肠道菌群中变形杆菌的丰度显著高于健康对照组[31]。一项日本的研究发现，Hp阳性受试者的肠道微生物群中嗜酸乳杆菌的丰度显著高于阴性受试者[32]。

大多数研究认为Hp感染可能会造成肠道菌群的改变，这些改变可能与宿主免疫、胃内酸环境等因素有关。有研究认为，Hp感染增强了宿主对抗微生物群干扰及对胃肠道感染的抵抗力，进而导致宿主肠道菌群的多样性增加[33]。Hp感染还会导致胃酸分泌降低，致使菌群在经过胃时存活下来，进而到达远端肠道[34]。此外，Hp感染导致的瘦素及胃饥饿素分泌减少可能会改变胃内酸环境及宿主免疫，进而改变肠道菌群多样性[26]。

3 根除Hp对胃微生物群的影响

Hp的存在降低了胃微生物群的多样性，而根除Hp有助于胃微生物群的恢复。在两项针对儿童胃微生态的研究中发现，在成功根除Hp后，胃内微生物群的多样性和丰度随之升高，并逐渐恢复至与未感染者相似的程度[35]。有研究比较了根除Hp一年后胃微生物群的变化，发现根除Hp后，胃内微生物群显著增加[36]。一项来自山东省临朐县的研究发现，成功根除Hp后胃微生物群的丰度和多样性显著增加，而未成功根除Hp的受试者的胃微生物群多样性并未因治疗而发生改变，且成功根除Hp受试者的胃微生物群多样性可能会恢复至未感染Hp的状态[37]。但也有研究表明，成功根除Hp后并不能总使胃微生物群恢复至未感染状态[38]。一项共纳入了9项临床研究的荟萃分析发现，四联疗法及三联根除Hp一月后不仅胃微生物群的结构发生显著改变，且α多样性显著升高，Hp相关菌属丰度显著下降，其在根除后不再成为胃内的优势菌群，而典型的优势胃共生菌(如厚壁菌门、拟杆菌门和放线菌门)在胃内富集，但根除Hp能否使胃微生物群恢复到未感染的状态仍存在争议[39]。多次根除Hp后，胃微生物群的多样性发生显著变化。多次根除Hp会在一定程度上造成胃微生态的失衡，主要体现在抑制胃内有益乳酸杆菌的繁殖[40]。同时有研究表明，胃微生物群亦可影响Hp的根除率，铋剂四联方案根除Hp的成功率可能与乳酸杆菌、红球菌和鞘氨醇单胞菌有关[41]。

在根除Hp的治疗方案中加入益生菌可能会减轻药物不良反应[42]。一项有关益生菌的研究发现，与单纯铋剂四联方案组相比，益生菌补充组根除Hp治疗后，胃黏膜双歧杆菌富集，胃液乳酸杆菌富集，微生物多样性更接近Hp阴性受试者[43]。另一项研究发现，与联合安慰剂组相比，联合益生菌组根除Hp的胃微生物群波动较小[44]。

4 根除Hp对肠道微生态的影响

一项纳入了1 827对健康双胞胎的研究发现，与未使用质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)的受试者相比，PPI使用者的肠道微生物群多样性较低[45]。另一项纳入了221名受试者的研究表明，PPI的使用与肠道菌群多样性降低相关[46]。大鼠模型中发现，未使用PPI的大鼠肠道微生物群中变形菌门占优势，而长期使用PPI的大鼠肠道微生物群中厚壁菌门较丰富[47]。抗生素的使用也会对肠道微生物群的多样性及结构造成短期或长期的影响[48]。

根除Hp会在短期内改变肠道微生物群多样性及结构，但随着时间的延长，肠道微生物群逐渐恢复，且不同的根除疗法所造成的影响各不相同。研究表明，根除Hp不仅使肠道菌群的α多样性降低，也会使肠道菌群β多样性发生改变[49-50]。一项临床研究将1 620名初次感染Hp的受试者随机分配到三联治疗组、伴同治疗组及铋剂四联组并进行了1年的随访。研究发现，与治疗前相比，在治疗两周时三组受试者的肠道菌群α多样性显著降低，β多样性也发生显著变化；三联治疗组的肠道微生物群的多样性在根除治疗8周及1年时已经恢复至治疗前状态，但铋剂四联组及伴同治疗组肠道微生物群的多样性在治疗8周及1年时并仍未恢复至治疗前状态[50]。一项对中国儿童的研究发现，与基线相比，三联疗法、铋剂四联疗法、序贯疗法及伴同疗法在根除Hp 2周时肠道微生物群α多样性显著降低，其中铋剂四联疗法、序贯疗法及伴同疗法在根除Hp 6周时肠道微生物群仍未恢复[49]。一项研究比较了伏诺拉生二联及三联疗法对肠道微生物群的影响发现，与治疗前相比，伏诺拉生三联组的肠道微生物群的α多样性在治疗1周及8周后显著降低[51]。一项针对Hp二线治疗的研究发现，三联疗法和四联疗法在根除Hp治疗2个月时粪便微生物群多样性的扰动基本恢复到预处理状态[52]。一项针对肠道病毒的研究发现，根除Hp治疗6周后肠道病毒组多样性降低，而这种变化在治疗后6个月恢复至治疗前状态[53]。同时有研究发现，铋剂四联疗法可以使肠道微生物群中青春双歧杆菌的丰度降低，而粪肠球菌的丰度升高[54]，而三联疗法可以使志贺菌、肺炎克雷伯菌等肠道致病性微生物群的丰度升高[55]。

在Hp的根除治疗中加入益生菌可能会对肠道微生物群产生有益影响。Hp根除治疗后会导致一些有害菌在肠道聚集，而益生菌的加入会使得这些有害菌恢复正常水平，且会增加芽孢杆菌和乳杆菌等有益菌的丰度[56]。一项临床研究发现，与对照组相比，在Hp根除治疗中加入布拉氏酵母菌的受试者肠道菌群多样性较高[57]。此外，根除Hp治疗有可能会导致肠道菌群中耐药菌株的变化。研究表明，在使用三联疗法根除Hp后，宿主微生物群中持续存在大环内酯类抗生素的耐药性[58]。另一项研究发现，与铋剂四联组相比，三联疗法组的大肠杆菌和肺炎克雷伯菌对左氧氟沙星、环丙沙星、氨苄青霉素和各种头孢菌素的耐药性在第2周显著增加，在第8周恢复到预处理水平[52]。

5 结论及展望

感染Hp后，Hp在胃微生物群中占据主导地位，其存在降低了胃内其他微生物群的多样性及构成。此外，根除Hp有助于胃微生态的恢复，但是否能恢复至未感染状态仍需探讨。根除治疗中加入益生菌在减轻药物不良反应的同时可能也有助于胃微生态的恢复。

Hp的存在可能会造成肠道微生物群多样性的增加，而根除Hp在短期内引起肠道微生物群多样性及结构的改变，表现为α多样性的降低及β多样性的改变。但随着时间的推移，肠道微生物群的多样性及结构逐渐恢复，且根除治疗中加入益生菌可能会促进这种恢复。此外，不同的Hp根除治疗方案对肠道微生态的影响各不相同。

Hp与胃肠微生态之间作用复杂且多样。目前，Hp与胃肠微生物群的复杂串扰仍未能阐明，且Hp与胃肠微生态的相互作用对胃癌等消化道疾病的影响仍然需进一步研究。考虑到根除Hp治疗对胃肠微生态的影响，如何制定和选择既能保证Hp根除率，又能降低药物对肠道微生态和肠道菌群耐药性影响的根除方案，仍然需要研究和探讨。