周贤梅基于“益气养阴、化痰通络”辨治结缔组织病相关肺间质病变经验*

曹爱玲，周贤梅

（江苏省中医院，江苏 南京 210009）

结缔组织病（connective tissue diseases，CTD）是多种免疫物质共同参与并诱发的自身免疫系统疾病，与遗传、免疫异常及病毒感染等有一定关系，可伴发热、关节痛、血管炎、血沉增快、γ球蛋白增高等。CTD病程长、病情复杂，表现为多器官、多系统受累。肺间质病变（lung interstitial disease，ILD）是CTD患者常见的并发症之一，也是CTD患者肺部受累的主要临床表现。研究[1-2]显示有40%的CTD患者会出现肺间质病变。肺间质病变初起无典型的临床症状，发病较为隐匿，随着疾病进展出现咳嗽、气短、进行性呼吸困难等，甚至呼吸衰竭而死亡。该病发病率高且预后差，早期干预及治疗可及时控制炎症，修复已经受损的肺间质，对改善患者的生存质量及预后至关重要。目前针对结缔组织病相关肺间质病变（connective tissue associated lung interstitial disease，CTD-ILD）的治疗，除肺移植外无有效的治疗手段，治疗药物的选择上临床医师意见不一。近年来中医药在治疗肺间质病变方面发挥着积极作用，在一定程度上可有效改善CTD-ILD患者的临床症状，提高其生活质量，同时因多靶点、经济性和不良反应小而受到患者青睐。

周贤梅教授，博士生导师，从事呼吸专业临床、科研及教学工作三十余载，学验俱丰。周贤梅教授认为CTD-ILD为本虚标实之证，肺脾肾气虚或气阴两虚为本虚，痰浊、瘀血为标实，正虚与邪实相互影响，互为因果，形成因虚致实，因实致虚，虚者更虚，实者更实的病理特点。病机总以虚、痰、瘀为关键，治法以益气养阴、化痰通络为主。笔者有幸忝列门墙，跟师随诊学习数年，获益匪浅，现将周贤梅教授治疗CTD-ILD的经验梳理和总结如下。

1 理论溯源

中医学将CTD-ILD归属于“肺痹”“肺痿”范畴。“肺痹”即肺络痹阻之意。CTD-ILD除伴发咳嗽、咳痰和气喘等典型的呼吸系统症状外，通常还伴有关节痛、皮疹等原发病症状，属于“痹病”范畴[3]。《中华医学大辞典》释肺痹：“此证因肺为浊邪阻闭，失其清肃降令，故痹塞不通。”[4]部分CTD-ILD患者前期表现为呼吸系统症状，后期才出现风湿系统疾病相关表现，是风寒湿等外邪直接痹阻于肺[5]。周贤梅教授认为，因素体禀赋不足，阴阳气血与五脏机能失常，皮痹、肌痹久而未去，病邪循经内传于肺，加之复感风、寒、湿邪，故而形成肺痹。正如《素问·痹论篇》所言：“皮痹不已，复感于邪，内舍于肺。”[6]又言：“肺痹者，烦满喘而呕……淫气喘息，痹聚在肺……其入藏者死。”[6]其指出肺痹为“难治之证”，符合CTD-ILD预后差的特点[7]。

肺痿病名首见于《金匮要略·肺痿肺痈咳嗽上气病脉证治》，指肺叶痿弱不用。由于肺脏津气亏虚，肺燥阴竭，肺失濡养，日渐枯萎，可表现为多唾涎沫、短气等[8]。《临证指南医案·肺痿》云：“肺痿一症，概属津枯液燥，多由汗下伤正所致……肺热干萎，则清肃之令不行，水津四布失度，脾气虽散，津液上归于肺，而肺不但不能自滋其干，亦不能内洒陈于六腑，外输精于皮毛也。其津液留贮胸中，得热煎熬，变为涎沫。”[9]周贤梅教授强调肺痿的病机是肺气亏虚，气失所主，推动无力，气不布津，津气耗伤，肺络失养，病机由气及血，由肺及肾，络虚则痿。同时，肺纤维化晚期肺脏体积缩小，肺功能严重受损，呈蜂窝肺改变，从形态上与“肺痿”原义相似。

周贤梅教授认为“肺痹”与“肺痿”均为肺间质纤维化的中医病名。肺痹属实，即肺络痹阻，气血不通；肺痿属虚，即肺叶萎弱不用，气血不充，络虚不荣。两者反映了肺纤维化发生发展的不同时期阶段，早期当以肺痹为主，晚期当以肺痿为主。久病不愈，气血虚衰，以致气虚血瘀，络脉不通，肺痿中可见肺络痹阻之征。故CTD-ILD病因错综复杂，病情缠绵难愈。病性为本虚标实，虚实夹杂，或因虚致实，或因实致虚，肺络虚实夹杂，以肺、肾亏虚为本，痰、瘀为标。

2 病因病机

2.1 病位在肺络 络脉是经脉支横别出的分支部分，是人体内气血运行通路之一。肺脏为多气多血之官，久病入络，初病气结在经，久则血伤入络。周贤梅教授认为肺间质病变部位是肺泡与肺泡之间的纤维结缔组织、毛细血管、淋巴管等，符合中医络脉的特点。肺络作为肺部气血运行之通路，若络脉不通，则肺络闭塞、气血失达，不能濡养肺叶，内生痰浊、瘀血、热毒等阻滞肺络，或体弱正虚导致气血亏虚、肺络不荣，愈滞愈虚，故肺痹迁延日久多见肺痿诸症。因此，CTD-ILD表现为缠绵难愈、常药难及、病程长、预后差等特点。

2.2 痰、瘀是主要病理产物 周贤梅教授提出痰瘀是CTD-ILD发生发展过程中的主要病理产物，贯穿疾病始终。痰瘀痹阻肺络，肺络不通，肺失宣降，发为本病。CTD-ILD患者肺气不利，气血受阻，气滞而流缓，郁久则生痰浊。久病及肾，肾主水，肾脏亏虚，蒸腾气化水液能力下降，水湿不化，亦可形成痰饮。《本草述钩元·芳草部》谓：“肺合于心而气化，为血脉之所由始；肺合于脾而血化，为经脉之所由通。”[10]气血阴阳之运行皆与肺络相关，久病肺气亏虚，肺脾两虚，血虚致瘀。或风、寒、湿之邪侵袭，可致肺主气功能失调，影响血液的正常运行，均可导致瘀血的产生。因此，肺间质病变患者临床上常出现低氧血症、口唇和指端青紫、舌质瘀斑或紫黯、脉细涩等明显的瘀血之象。病情日久，痰瘀交结，沉锢肺络，正气愈虚，邪恋难去，缠绵难解。周贤梅教授强调痰瘀既是疾病过程中脏腑功能失调、津血为病的病理产物，又是病情进展的致病因素。痰瘀互结日久，易郁而化热，且长期使用大剂量激素或免疫抑制剂后，可耗伤阴液，郁热更为明显，灼津为痰，导致新的痰浊和瘀血。疾病过程中，可因痰致瘀，因瘀之痰，痰浊、瘀血相因为病、相互胶着，进一步加重病情进展，耗气伤津，因实致虚，出现气虚、阴虚，最终可致痰、瘀、热、虚相互并见、错综复杂的局面。

2.3 本虚为气阴亏虚，标实为痰瘀 周贤梅教授认为CTD-ILD为本虚标实之证，本虚为气阴两虚。气阴亏虚，肺失所主，肺络不充，无力鼓动则痹阻，出现血瘀和痰凝等病理产物。《素问·四时刺逆从论篇》曰：“少阴有余病皮痹瘾疹，不足病肺痹。”[6]陈士铎在《辨证录》中有言：“肺痹之成于气虚尽人而不知也……肺病则气病……然肺痹即气痹也。”[11]说明肺痹形成与肺肾亏虚尤其与气虚密切相关[12]。肺纤维化多见于老年人，此时人体脏腑机能逐渐减退，肺肾亏虚，正气不足而受邪发病。肺为娇脏，容易感受外邪，年老体弱脏腑机能减退，或因久病耗气、饮食劳倦、情志刺激导致人体正气虚弱时，机体不能抵御毒邪入侵，导致肺部损伤而致病。肺肾不足尤其肺气虚损是肺痹的发病基础，故补益肺气是一个贯穿本病始终的治法。随着病情进展，正气耗损，不能滋养阴液，同时使用某些免疫抑制剂如甲氨蝶呤、环磷酰胺等易生火热灼津，还有耗伤肾精之弊，进一步耗伤阴液。气阴互相影响，痰瘀等病理产物进一步耗损正气，疾病缠绵难愈。研究[13-14]表明，CTDILD中医证候以气阴两虚为多见，应用益气养阴法治疗CTDILD可明显改善患者的临床症状，提高患者的生存质量，增加患者运动耐量。综上，气阴亏虚是其发病关键，各种内外因素导致瘀、痰、毒互结是其重要病理因素。

3 辨证施治

3.1 “益气养阴、化痰通络”为基本治法 周贤梅教授认为本病基本病机为气阴不足，痰瘀阻络，只是虚实程度不同。早期痰瘀聚于肺络，肺络痹阻，晚期肺叶痿弱不用为其主要病理过程。清代名医张璐提出肺病治则为“缓而图之，生胃津，润肺燥，下逆气，开积痰，止浊唾，补真气，散火热”[15]，肯定了养阴益气润燥的根本大法。肺为血脏，仰赖气血濡养，痰瘀阻塞络脉，气血运行不畅，肺叶失养，则当用补散之法，益气养血散邪。肺位居上，其体娇嫩，其气清虚，其性为凉，喜清润而恶阳燥，浊邪瘀毒久居化热，损正伤阴，散邪时可加润肺养阴之品。结合肺间质变病的病因病机，周贤梅教授认为针对CTD-ILD的早期或者晚期患者，“通”“补”两字贯穿疾病治疗的始终，宜采用平补平攻，不应一味补益或攻伐。《临证指南医案》曰：“大凡络虚，通补最宜，久病当缓攻，不致重损。”[9]通补兼施、寓通于补、通不致虚、补不留邪为CTD-ILD总的施治原则[16-17]。周贤梅教授强调以“养阴益气、止咳平喘”为CTDILD患者的基本治法，并辅以清热、活血、痛络、化痰。《景岳全书》谓：“痰生百病，百病多兼有痰。”[18]周贤梅教授在治疗本病时，根据张璐“以通肺之小管”“以复肺之清肃”的思想，注重活血化瘀涤痰药的使用。活血药助化痰药除胶结之顽痰，化痰药助活血药祛瘀生新，相得益彰。以通补兼施，寓通于补为治则，注重调理气血，恢复脏腑功能。益气养阴治其本，清热化痰散瘀通络治其标。

临证时，周贤梅教授喜用古方“人参平肺散”为基本方治疗CTD-ILD。“人参平肺散”出自《症因脉治·肺痹》。其载：“肺痹之症，即皮痹也。烦满喘呕，逆气上冲，右胁刺痛，牵引缺盆，右臂不举，痛引腋下，属气虚上逆者，治以人参平肺散。”[19]人参平肺散主治肺痹，证属肺气受损，气虚上逆。全方组成为：人参、天冬、知母、桑白皮、地骨皮、橘红、甘草。表明人参平肺散可以提高由博莱霉素诱导的肺纤维化大鼠的存活率，改善肺病理，降低肺系数、羟脯氨酸等，具有抗肺纤维化作用[20]。方中人参、天冬为君药。人参甘温益气生津。现代药理学研究[21]表明人参总皂苷可通过抗氧化损伤抑制大鼠肺纤维化。天冬甘寒，可填补肾阴兼润肺，清金降火。研究发现天冬有较强的镇咳、祛痰、平喘作用[22]。人参与天冬相伍，益气养阴而不滋腻。知母、桑白皮、地骨皮为臣药，滋阴清热生津，清透肺中郁火。陈皮为佐药，理气健脾化痰，培土生金，以扶正气。炙甘草为使药，调和药性。全方具有益气养阴、清热生津、健脾化痰之效。同时酌情加入活血通络化痰药，恰合肺间质病“通补兼施、寓通于补”的基本治则。本方组成针对本虚标实之证，重用补气养阴药以扶正祛邪，补肺益气药与活血药同用，补血兼行气，活血兼理气，可补气行气、活血化瘀；化瘀消积药与祛痰药联用，能够通肺络，给邪以出路，助全方扶正祛邪之力。全方配伍共达虚补、瘀散、痰消之目的。

3.2 分期辨证和用药特色 不同时期，患者的临床表现不尽相同，绝非一法一方所能胜任。在临床应用中，周贤梅教授擅长分期论治，结合疾病在临床中所表现的具体证候，灵活变通，体现了中医法随证变、方以法立的原则。

3.2.1 早期益气养阴为主 CTD-ILD早期多以肺气阴两虚为主，痰瘀阻络症状不甚明显，临床上可表现为干咳、胸闷、乏力、口咽干燥、舌淡或舌红少苔之象，治疗上以益气养阴为主。《类证治裁》云：“肺痿由津液枯燥，至肺管日窒，咳声不扬，动则气喘。治在补气血，生津液，佐以止咳消痰。”[23]肺津亏虚，阴液不足，肺热叶焦，症见咯吐浊唾涎沫，可加用《金匮要略》名方麦门冬汤化裁，养阴润燥祛痰，滋阴而不生痰，祛痰而不伤津，使阴津得复，肺有所濡，痰浊得化，则诸症自除。周贤梅教授认为正气亏虚是肺纤维化发病的始动因素和中心环节，因此临床中喜用大量党参、黄芪。黄芪用量常至30 g以上。黄芪味甘微温，气薄味厚，入肺脾而补气，走经络而益营，可达扶正、祛邪的目的。中脘痞胀不舒者，加木香、陈皮以行气和中；吞酸、呃逆者，则加吴茱萸、黄连以制酸降气。同时可酌情使用宣肺止咳平喘药物。周贤梅教授临证时喜用杏仁配合桔梗，肺气宣降并举。桔梗用量倍于杏仁，意在以宣肺为主，佐以苦降。

3.2.2 中期益气养阴、化痰通络 CTD-ILD中期患者痰瘀阻络症状加重，见咳嗽喘促，胸闷多痰，舌紫黯或有斑点，舌下脉络迂曲，苔腻，脉弦涩等症，可在益气养阴的基础上加重化痰逐瘀药。痰湿者加紫苏子、芥子、前胡化痰降气；痰热郁肺者，加竹茹、黄连、栀子、知母，清泄肺热，降逆平喘；瘀血明显者，加川芎、当归、虎杖、丹参等。周贤梅教授认为，中期患者为有形实邪搏结于胸，亦可用葶苈子、桑白皮、瓜蒌宽胸豁痰，皂角刺、土贝母、盐橘核、荔枝核消散有形实邪。肺与大肠表里相合，肺脏瘀毒内生，积蓄肺腑，后期可出现腹胀、便秘等症状[24]，此时周贤梅教授喜用大黄、炒桃仁、当归尾等药物。大黄苦寒，能荡涤瘀血，推陈致新；桃仁性平味苦，能通经而行瘀血，破血而化癥瘕；当归尾，血药也，活血之力尤强。此三药脱胎于抵当丸，善除上焦蓄血，且俱有通腑之功。周贤梅教授用三药使大便得通，腑气得降，使痰瘀有退路。因本病病程较长，且缠绵不愈，深入肺络。故周贤梅教授治疗本病时，亦常配“搜剔络邪”之通络药物，如水蛭、地龙、全蝎、蜈蚣等搜剔肺络中败血凝痰[25]。实验表明活血化瘀药对自身抗体形成有明显抑制作用，可调节机体自由基水平，增加机体抗氧化防御系统作用，减少细胞外基质积聚，抑制肺成纤维细胞的活化和增殖，减轻肺纤维化[26]。《丹溪心法·肺痿篇》曰：“肺痿治法，在乎养血养肺，养气清金。”[27]脾为肺之母，肺为脾之子。随着病情进展，中焦脾土渐败，脾运不利，脾胃俱乏。正如《医学心悟》所言：“久咳不已，必须补脾土以生肺金。”[28]故在治疗CTD-ILD患者时，周贤梅教授注重顾护脾胃，补脾益肺，培土生金。不可见痰祛痰，若攻之太重，则脾胃气虚而痰愈盛。因此，在活血通络同时可加用健脾化痰之品，如浙贝母、苍术、陈皮、茯苓等。

3.2.3 晚期益气滋阴、补肺益肾为主，辅以化痰通络 《类证治裁》云：“肺为气之主，肾为气之根。肺主呼吸，肾主纳气，阴阳相交，呼吸乃和。”[29]周贤梅教授认为人体一身之气与肺、脾、肾三脏密切相关，CTD-ILD慢性期以肺肾亏虚为主要表现。外邪袭肺，肺络受损，痰瘀乃生。肾藏精，精生髓，髓生血，阴精亏虚，精血不足，运行无力，则生瘀血。瘀血影响气机的宣畅，阴津阳气难以布达，肺失濡润使肺痿进一步加重，见咳逆上气、咳嗽、气喘。进一步发展可表现为久咳不愈，动则加重，干咳少痰，口干咽燥，舌红少津、苔少或薄白，脉细数等症。CTD-ILD晚期患者，人体正气亏虚，肺肾气阴不足最为常见。临证时周贤梅教授常以益气滋阴、补肺益肾为主，辅以化瘀通络，以达到滋阴润肺、补益肾气的目的。偏肺气虚者，常加黄芪、五味子、党参、麦冬等；偏肾气虚者，常加熟地黄、山茱萸、枸杞子、肉桂等。若患者表现为刺激性咳嗽，可用防风、蝉蜕、僵蚕、苍耳草等祛风止咳；以活动后气促明显为主症者，可用地龙、前胡、紫苏子纳气平喘。周贤梅教授认为临证用药如将用兵，不在多而在独选其能，药不贵繁，量不在大，唯取其功，其常选用质轻平和之药，且为常规剂量，用药当以平和论之，不以大方大量、求速立异。精准、适度地运用益气养阴、活血化痰通络等法，使正气复、肺得养、瘀血消、痰饮化、肺络通。

4 病案举隅

患者，女，67岁，2020年6月26日初诊。主诉：咳嗽气喘间作2年余，加重半年。患者2年前出现咳嗽，手指远端皮损。胸部CT提示两下肺间质性肺炎，外院诊断为：间质性肺炎；皮肌炎。曾予强的松和他克莫司口服治疗。近半年自觉咳嗽、气喘加重，咳少量白黏痰，活动后气喘明显，盗汗，口干，无发热恶寒，纳差，寐一般，腹胀，大便秘结，小便正常。查体：口唇紫绀，双下肺可闻及散在Velcro啰音。舌质红，苔薄白，脉细。2020年6月26日肺功能检查。（1）FVC（用力肺活量）：64.4%；（2）FEV1（第1秒用力呼气量）：67.5%。西医诊断：结缔组织疾病相关肺间质病变；皮肌炎。中医诊断：肺痹；辨证：气阴两虚，痰瘀阻络。治法：益气养阴，止咳平喘，活血化痰。方选人参平肺散加减，处方：党参20 g，黄芪30 g，天冬15 g，知母10 g，桑白皮15 g，地骨皮10 g，杏仁12 g，桔梗6 g，红花10 g，桃仁6 g，大黄6 g，当归尾20 g，陈皮6 g，川贝母粉6 g，紫苏子10 g，炒麦芽15 g，甘草3 g。14剂，1剂/d，水煎服，分早晚温服。

2诊：2020年7月24日，诉咳嗽气喘较前明显好转，口干改善，无盗汗，食欲改善，大便正常。复查肺功能。（1）FVC：71.2%；（2）FEV1：70.9%。胸部CT提示两肺间质性肺炎较前相仿。予上方大黄减至3 g。28剂，1剂/d，水煎服，分早晚温服。3个月后随访，患者病情稳定。

按语：本案患者为老年女性，病程日久，肺气亏虚，肺气虚则气短，少气不足以息，声低气怯。患者以气喘为主要表现，西医诊断为结缔组织病相关肺间质病变。脾为生痰之源，肺为贮痰之器，肺气虚甚，子盗母气，累及脾土，导致中虚失运。肺失通调，脾失运化，水液代谢失常，积水成饮，饮凝成痰。肺朝百脉，肺气亏虚，气为血之帅，推动无力，瘀血内生。病久则血伤入络，痰瘀阻络，肺络痹阻。久病肺阴耗伤，阴虚火化无源，津液运化无主，加之长期使用激素等免疫抑制剂，进一步耗伤阴液，则口干、咳嗽少痰、脉细。本病中医辨病属“肺痹”范畴，病机为气阴不足，痰瘀阻络。分期属于肺纤维化中期，在益气养阴的基础上需加重活血化痰通络用药。治疗上周贤梅教授以人参平肺散化裁。方中党参、天冬为君药，益气养阴。知母、桑白皮、地骨皮为臣药，滋阴清热生津。陈皮、川贝母、紫苏子、杏仁、桔梗、红花、大黄、当归尾、桃仁、麦芽为佐药。陈皮、川贝母、紫苏子健脾止咳平喘化痰；杏仁、桔梗宣降肺气；红花、大黄、当归尾、桃仁活血通络，润肠通腑，使邪毒有退路、养阴而不滞；麦芽健脾消食开胃。炙甘草为使药，调和药性。全方共奏益气养阴、清热润肺、化痰通瘀、止咳平喘之功。2诊时患者咳嗽气喘改善，纳可，大便正常，复查肺功能较前有所改善，且胸部CT提示间质性肺炎未见进展。效不更方，在原方基础上减弱泻下通腑之力，大黄减量，收效良好，患者病情稳定。肺与大肠相表里，本案中患者除有咳嗽、气喘等肺病症状，同时伴有腹胀、大便秘结等腑气不通的表现。因此，临证用药时周贤梅教授使用了当归尾、大黄、桃仁。此三药脱胎于抵当丸，善除瘀血，且俱有通腑之功，使大便得通，腑气得降，瘀血有退路。用药后患者症状改善明显，疗效明确。

5 结 语

结缔组织病相关肺间质病变是呼吸系统的常见病和难治病之一。中医药通过标本兼治，扶正祛邪，能够调节机体免疫功能，降低炎症反应，减轻激素及免疫抑制剂的副反应，可有效改善患者临床症状，提高患者的生活质量，延缓CTD-ILD的进展，改善预后。周贤梅教授认为本病基本病机为气阴不足、痰瘀阻络，益气养阴、活血化痰通络为基本治法。治疗上以人参平肺散化裁作为治疗CTD-ILD的基础方，通补兼施，寓通于补，注重调理气血，恢复脏腑功能。临证时根据疾病分期、虚实程度及在临床中所表现的具体症状，灵活变通，随证加减。