宏观调态结合微观打靶辨治结直肠癌肝转移

沈鑫玲，彭海燕，2✉

（1. 南京中医药大学，江苏 南京 210029； 2. 南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）在世界范围内发病率居第3 位（10%），在癌症相关病死率中居第2位（9.4%）［1］，其远处转移最常见的部位是肝脏［2］，是影响其预后的重要因素，因而临床上强调通过早期干预以改善患者的预后情况，并通过尽早配合中医药疗法，有效预防结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）。“态靶结合”是仝小林院士提出的中医新型辨治策略［3］，其辨证组方思想是将中医传统辨证思维与现代医学科技成果相结合，从中医整体观念出发把握疾病演变趋势，深入了解疾病病机，明确机体阴阳偏盛和偏衰，结合现代药理研究所揭示的中药有效成分或组分改善临床指标的效应进行药物选择，针对疾病突出的症状和异常理化指标，将宏观“调态”和微观“打靶”有机结合进行治疗。笔者基于“态靶结合”学说辨治CRLM患者，取得了较好的临床疗效，现总结如下。

1 辨态

“态”是指机体因阴阳平衡失调而出现的不同病理状态，反映了疾病演变的趋势［3］，通常是通过了解患者的主要症状、辨别其所属证候而确定“态”。肠癌患者早期尚未扩散或转移时，其“态”表现为邪实偏盛；随着病情进展，癌细胞增殖力、侵袭力渐强，开始出现局部生长兼有远处转移，其“态”的特点转为邪实正虚并见；病至晚期肿瘤广泛转移，其“态”的特点则以正气耗损严重为主，故而根据其病程特点可归纳为早期态、中期态、晚期态。

1.1 早期态——痰湿阻滞，脾失健运

肠癌早期，正气尚强，患者全身一般情况良好，但前期的病变基础还在，即邪实未清。反复炎症、良性增殖的存在是患者发生肿瘤的基础，亦是在防治CRLM时首当注意的关键问题。此态患者症常见腹胀腹痛，或有腹部包块，胸闷脘痞，纳呆恶心，口腻不渴，肢体困重，倦怠嗜睡，便秘或大便时干时稀，舌苔厚腻或浊腻，脉濡，属痰湿阻滞。痰、湿均为有形之邪，均为水液不归正化所形成。《素问·阴阳应象大论篇》［4］11中云：“中央生湿，湿生土……其在天为湿，在地为土，在体为肉，在藏为脾”。可见，脾土一亏，百病交作。《灵枢·刺节真邪》［5］151云：“有所结，气归之，卫气留之，不得反，津液久留，合而为肠瘤，久者数岁乃成”。这里的“肠瘤”可以理解为与大肠癌有关，《内经》所云其形成原因是邪气结聚，气机不畅而郁于体内，津液停聚而痰凝湿聚，则有形之邪凝聚于肠腑则易成肠瘤。内在痰湿的形成与脏腑功能失常有关，与脾的关系最为密切，脾土一亏，百病交作。正如《医宗必读·痰饮》［6］中所云：“痰之为病……皆因湿土为害，故先哲云：脾为生痰之源……脾复健运之常，而痰自化矣”。

1.2 中期态——瘀热交结，化毒伤正

《灵枢·百病始生》［5］130-132载：“气有定舍……留而不去，传舍于肠胃外，募原之间，留著于脉，稽留而不去，息而成积……肠胃之络伤则血溢于肠外，肠外有寒，汁沫与血相搏，则并合凝聚不得散而积成矣”。随着病程逐步进展至肠癌中期，一方面肿瘤增长迅速、播散转移，血瘀气滞，肠腑通降不顺，郁结日久，化生癌毒，损伤肠络，癌细胞大量增殖的同时向远处侵袭扩散，损伤肠道血管屏障，沿血行途径向肝脏播散，肝脏出现占位，病情逐步进展；另一方面，肿瘤的生长抢夺人体营养物质，气滞血瘀癌毒不断消耗正气，气血津液日渐受损，脏腑失养而功能障碍，肝脏的转移灶数量越多患者预后越差。局部肿瘤压迫、侵袭导致出现腹痛剧烈、痛有定处、痛如针刺、入夜尤甚等症状；若肿瘤坏死、破坏正常组织器官则见衄血、吐血、黑便等症；全身正气受损、气血不足，可见舌体瘦小、舌少津液，脉细；瘀血停滞故见舌质紫暗、舌面有瘀点瘀斑、舌下络脉青紫迂曲，脉涩。由于邪气交结不散、化热成毒，癌毒之邪日盛，其致病力、侵袭力、流窜性越来越强，造成肿瘤易于发生转移、扩散，正如国医大师周仲瑛所言：“癌毒随气血运行而走注弥散，在至虚之处而留着滋生，与相关脏腑亲和而成”［7］。

1.3 晚期态——气血双亏，阴阳失调

及至晚期，癌毒大量耗竭人体气血，营养物质多被肿瘤占据，脏腑组织极度缺乏营养，不能维持正常的形态、亦无力行施正常的功能。《素问·玉机真脏论》［4］39-40云：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中气满，喘息不便，其气动形”，说明患者病情危重，生存期短。此态患者临床表现为：极度消瘦乏力，体质量明显下降，甚至伴见胸、腹腔积液，乃至全身浮肿，舌淡或嫩，苔剥或少，甚则光红无苔，脉沉细无力。《景岳全书·理集·虚损》［8］云：“无论阴阳，凡病至极，皆所必至，总由真阴之败耳”。此时患者不仅气血双亏，而且五脏皆病、损及真阴真阳。若阴伤更甚，无以配阳，阳亢于外，患者可表现出腹部隐隐灼痛，似饥而不欲食，粪中带血，舌红少津，脉细数等症，此属虚火浮动之象。若阴损及阳，阴阳俱虚，患者则可表现出全身浮肿、四肢厥冷、精神萎靡、舌淡或胖、脉微欲绝等症，极易出现阴阳格拒、阴阳亡失、阴阳离绝的危象。

2 定靶

“靶”即治疗中的目标，作为中医药干预治疗时考虑的主要方向，可具体分为病靶、症靶、标靶［9］，其中病靶指的是具体疾病，症靶指的是临床症状，标靶指的是理化指标［10］。在辨治CRLM 时，肠道原发病灶及肝部转移灶均属“病靶”；临床上患者出现的右上腹胀痛、闷痛或刺痛、黄疸、发热、腹水和腹壁静脉曲张、肝脏肿大，甚至黑便、呕血、震颤、昏迷等症状，可视为“症靶”；现代理化检测指标如肝功能、血清肿瘤标志物、血浆D-二聚体［11］，以及CT 和MRI 等影像学检查结果，可作为CRLM的“标靶”［12］。

本病确定“病靶”时，宜结合患者具体的发病情况及诊疗过程，如原发灶在左半结肠、右半结肠，还是直肠，初始病理分期及临床分期情况；在确定“症靶”时，重点评估患者腹痛、腹胀、乏力等主观症状，以及腹部包块、便血、贫血、体质量下降等客观症状；在确定“标靶”时，要详细、定时、真实记录理化检测报告定量数据，采用有效的统计学方法进行处理。

3 调态

调态当从整体出发，根据患者早期、中期、晚期不同病理状态针对性地进行辨证施治，以达到阻止或扭转病情进展的目的。

3.1 早期调态偏于化痰散结

遵循“治未病”思想，中医药治疗肠癌当强调“先安未受邪之地”，全程预防癌细胞的增殖、扩散、转移。针对早期态痰湿偏盛的特点，调态的方法当以化痰散结为主，兼顾健脾助运。现代研究证实，化痰散结类中药可多靶点作用于肿瘤微环境的多种通道，包括阻断细胞外基质降解［13］、抑制血管新生［14］等，从而减少肿瘤细胞的转移。临床上常选用二陈汤合消瘰丸作为化痰散结的基本方，再结合健脾、理气、软坚、活血、燥湿等“靶药”以加强消散肿瘤的作用。二陈汤行气燥湿化痰以消痰积，全方燥化之中寓行运之法，重在治脾以消痰［15］。消瘰丸药简力专，方中玄参、牡蛎二药皆味咸、性微寒，咸能软坚散结，寒能散火，擅于消散有形肿块，贝母可加强清热散结的功效，三药合用，可使阴复热除，痰化结散［16］。

3.2 中期调态重在解毒化瘀

王清任在《医林改错》中曰：“肚腹结块，必有形之血凝聚”［17］。现代研究显示，恶性肿瘤患者普遍处于血液高凝状态，这与肿瘤的转移密切相关［18］。中期调态的关键是要遏制、降低癌细胞的增殖力、侵袭力，截断扭转肿瘤的扩散趋势，调态的方法当以解毒化瘀为主，兼顾滋养肝阴。临床上常选用黄连解毒汤合桃红四物汤作为基本方加减化裁。黄连解毒汤以苦寒之品，直折癌毒火热亢盛之性，防其损伤津血以护阴［19］。桃红四物汤养血化阴、柔养肝体，桃仁味苦性平［20］，《神农本草经》［21］明确指出其“主瘀血”，《珍珠囊补遗药性赋》［22］言其“润大肠血闭之便难，破大肠久蓄之血结”，红花辛温，入心肝经，李时珍言其“多则行血，少则养血”［23］874。全方补中有行，则补而不滞，行中有补，则行而不泄，可使瘀血祛、新血生，结块得以逐渐消散，同时保护脏腑正气。基于国医大师周仲瑛癌毒理论的中医临床实践与现代中药实验药效学研究成果，现代中医提出了“抗癌解毒药”的概念［24］，临床上通过适当选用抗癌解毒药，可以打散邪气积聚的状态，使有形之邪消散，无形之邪无处附着。

3.3 晚期调态着眼扶正求稳

晚期态的CRLM 患者正气衰微，要时时预防出现阴阳离绝之危象，此时调态当以扶正为主，以求稳态，治疗可选乌梅丸、薏苡附子败酱散等为基本方进行化裁。乌梅丸酸苦辛并进，辛开苦降，攻补兼施，刚柔并济，旨在恢复全身气机正常升降出入；寒热佐甘温，则和肠胃扶正［25］。薏苡附子败酱散中重用薏苡仁［26］，李时珍言其“属土，阳明药也，故能健脾益胃”［23］1337；附子性大热，有回阳救逆之功，李时珍言：“补药中少加引导，其功甚捷”［23］1050，可以帮助防止晚期态CRLM 患者正气外脱；另配败酱草在扶正的基础上兼顾消散肿瘤。晚期态治疗当重在扶正，尤其重视补益先后天之本，维护患者一线生机，在另一层面上保持阴阳平衡，使患者带瘤生存，维持病情稳定。

4 打靶

4.1 打病靶——原发灶与转移灶

打病靶时要兼顾CRLM 的原发灶与转移灶，辨别其具体的病理因素是热、湿、痰、瘀、毒何者为甚及兼夹转化情况，从而选择不同的靶方与靶药：如针对湿、热、毒下注肠腑者常选葛根芩连汤、白头翁汤等为靶方；痰、瘀、毒交结者常选大黄牡丹汤为靶方；降低肠癌细胞增殖侵袭力的靶药常选黄连、地榆、槐花、败酱草、仙鹤草等。葛根芩连汤主要用于治疗表证未解、邪热入里的病证［25］36。现代药理研究表明，葛根芩连汤具有显著的炎症抑制［27］、抗菌［28］、保护肠黏膜［29］的作用。白头翁汤主治热毒深陷血分，下迫大肠［25］98。国内外专家对白头翁汤及其主要成分进行了大量深入的研究，发现其具有抗炎［30］、抗肿瘤［31］、调节免疫功能［32］等药理作用。大黄牡丹汤首次记载于《金匮要略》，张传凤等［33］研究发现大黄牡丹汤可降低IL - 1β、IL - 6、TNF - α等细胞因子的水平，改善慢性肠道炎症症状，减少肠道肿瘤数量和大小。

4.2 打症靶——局部与全身

打症靶时既要关注CRLM 患者的全身体力状况、情绪睡眠状态，也要重视由于局部肿瘤生长压迫坏死带来的临床表现，针对性地改善患者的临床症状。如针对患者消瘦乏力、胸闷气短、睡眠障碍等症状，可采用益气生血、健脾养心的治法，选党参、黄芪、白术、当归、天冬、麦冬等药物。对于化疗导致的恶心呕吐、食欲欠佳等不良反应，可以采用和胃降逆、消食助运的治法，选姜竹茹、姜半夏、生姜、山楂、神曲、鸡内金等药物。若患者由于肿瘤增大、堵塞肠道而出现腹痛腹胀、腹部包块等症状，可采用活血化瘀的治法，选当归、川芎、延胡索等药物。若肠道肿瘤坏死破溃出血，患者出现便血等症状，可配合止血治法，选用地榆炭、槐花炭、石榴皮等药。若肝转移灶增大、堵塞肝内外胆道、影响肝功能，患者出现肝区疼痛、黄疸、腹水等症状，当参照胁痛、黄疸、鼓胀等进行治疗，对症治疗。

4.3 打标靶——理化指标

打标靶时要关注CRLM 患者的血清学指标如肿瘤标志物检测结果，以及影像学如CT、MRI、PET - CT 等检查报告。有研究显示，在CRLM 的诊断中CEA 的灵敏性为90%，CA19 - 9 的特异度为83.8%，发现CRLM组患者的指标数值高于非CRLM 组，并且其联合肝功能指标检测对于CRLM 具有较高的诊断价值［34］。CA19 - 9 为CRLM 患者的独立预后因子，其水平与肝转移密切相关，是监测肠癌复发转移较为常用的指标［35］。癌毒是肿瘤标志物异常表达的主要病机［36］，针对癌毒当在整体辨证辨态的基础上加强抗癌解毒治法以打靶，可选白花蛇舌草、石见穿、半枝莲、山慈菇、穿心莲、仙鹤草、黄连等药物。

影像学检查可以提供CRLM 患者的原发灶位置、手术后形态改变情况，以及转移灶分布位置、大小、数量，临床资料显示双侧肝转移的CRLM 患者生存率相对较低［37］。此标靶为有形之邪，打靶时当针对性地采用化痰散结、活血化瘀的治法，可选山慈菇、全蝎、蜈蚣、制天南星等药物。

5 典型验案

王某，男，75岁，患者2022年9月20日于南京市江北人民医院行肠镜检查。活检组织病理示：查见恶性肿瘤细胞（腺癌）；查CT 示：腹腔、肝转移可能。2022 年9 月27 日于江苏省人民医院行横结肠造口重建。术后行XELOX 方案化疗，后又行XELOX + 西妥昔单抗靶向联合化疗5 周期。患者因出现骨髓抑制、肝功能损伤不能继续治疗而选择中医治疗。

2023 年4 月7 日首诊，患者诉纳差，大便色黑，肛门时有暗红色分泌物，汗不多，时有头晕，夜间口干。伸舌左偏，苔前剥后腐，有深裂纹，脉弦。辨病为结直肠癌伴腹腔、肝脏转移，辨证为肝肾阴虚证，治法：培补肝肾，扶正抗癌。组方：乌梅炭10 g，细辛3 g，炮姜5 g，姜黄连3 g，制附子5 g，党参30 g，葛根30 g，黄柏5 g，炒薏苡仁30 g，黄明胶10 g，醋五味子10 g，盐车前子（包煎）15 g，泽泻10 g，炒赤芍10 g，炒白芍10 g。共14剂，每日1剂，早晚分服。

2023 年4 月21 日二诊。患者诉纳差，食量少，周身酸痛，饮水一般，有汗，大便色仍偏黑，伴黏液出血，肛门血性分泌物，约半小时一次，寐差。舌左偏，光红无苔，脉弦。下肢水肿。原方去葛根、五味子，加仙鹤草30 g，石榴皮15 g，地榆炭10 g，鸡内金10 g，焦山楂15 g，焦神曲15 g，槐花炭10 g。予14剂，如前服用。

2023 年5 月5 日三诊。患者诉服药后大便无出血，肛门分泌物较前减少，尾骨处酸痛，服用“曲马多”每晚1 片，症见汗多，咯吐灰褐色痰，时有头晕，口干，尿色清（导尿），查体见下肢水肿减轻，唯见足背部水肿。前方去黄柏，加炒山药15 g，莲子肉30 g，楮实子10 g。予14剂，如前服用。

此患者后门诊复诊，病情趋于平稳。

按语：此患者发病时即已有远处转移，病情较重，辨“态”属于晚期态，特点为气血两虚，阴阳失调，故宏观调态以扶正为主，恢复脏腑的功能，选择乌梅丸、薏苡附子败酱散为基础方。辨其“病靶”为肠癌伴肝与腹腔转移，“症靶”为局部有大便性状改变，全身有神疲乏力、纳寐均差等，“标靶”为血清学、影像学指标异常。首诊时因患者初服中药，为了提高患者的依从性，控制了药物的味数与用量，减去花椒、桂枝不用，防止辛香燥烈太过而引起出血，又减去败酱草防止患者不能耐受其特殊的气味而产生厌药情绪。针对“病靶”加用了芍药以护肝体，针对其局部症状加用葛根以升清止泻，因其全身体虚又加黄明胶、五味子以固本培元。二诊时患者病情变化不明显，故开始逐渐增加药味并提高药物剂量，加用地榆炭、槐花炭以增强改善肠道症状的功效，又加用鸡内金、焦山楂、焦神曲此类消食药以改善全身食欲不振等症状，还加用仙鹤草、石榴皮打标靶、加强解毒抗癌的作用。三诊时患者经治疗后肛门分泌物较前减少，患者也增强了治疗的信心，此时治疗仍谨记整体调态以维持阴阳平衡、维护脏腑尤其是脾、肾功能正常，为防久用伤正故将处方中苦寒之品稍减，加用山药、莲子肉、楮实子以健脾补肾，楮实子与淡渗利湿的车前子、泽泻相配，既能给邪以出路，又能消除水肿。

6 结语

“态靶结合”是中医临床辨治新方略，将其引入CRLM 的诊断及治疗能为临床更好地提高疗效提供新思路，辨证时根据其病程特点辨清早期态、中期态、晚期态，辨病靶时分清患者具体的发病情况及诊疗过程，辨症靶时重点评估患者的主观与客观症状，辨标靶时注重量化处理患者各次的理化检测报告、并进行统计分析。治疗时将宏观“调态”与微观“打靶”有机结合：早期调态偏于化痰散结，兼顾健脾助运；中期调态重在解毒化瘀，兼顾滋养肝阴；晚期调态着眼扶正求稳，以恢复全身气机正常升降出入。打病靶时要兼顾原发灶与转移灶，辨别其具体的病理因素是热、湿、痰、瘀、毒，何者为甚及兼夹转化情况；打症靶时注重针对性地改善患者的临床症状；打标靶时宜加强抗癌解毒、化痰散结、活血化瘀等治法，以控制其实验室检查指标以及影像学检查结果未有进一步恶化或有所改善。中医学从整体观念出发对患者进行宏观调态，对于稳定病情、调动患者自身抗癌积极性很有帮助，同时结合现代诊疗结果指导下的微观打靶，可以更灵活、精准地进行选方用药，彰显治疗的目的性，同时提高患者的依从性。