影像组学在甲状腺癌诊疗中的应用研究

何海军 杨斌

［摘要］ 随着影像检查技术及仪器、设备性能的不断提高，甲状腺结节检出日益增多，但传统影像诊断方法缺乏特异度，诊断准确率较低。机器学习可从大规模的医学图像中挖掘出大量高维定量影像特征，为结节的诊断、治疗及预后提供更多有价值的信息。就深度学习和影像组学在甲状腺癌的鉴别诊断，淋巴结转移、免疫组化指标、侵袭性及预后评估等方面的应用展开综述。

［关键词］ 甲状腺癌；深度学习；影像组学；诊断，鉴别；侵袭性；预后

甲状腺结节发病率约5%，是目前临床上发病率较高的疾病［1］，且呈逐年上升趋势。约10%的甲状腺结节为甲状腺癌［2-3］，约92%的甲状腺癌为甲状腺乳头状癌［4］，多预后较好，生存期长，5年生存率约99%［5］。部分甲状腺癌具有侵袭性，可导致肿瘤局部复发、远处转移甚至死亡［6-7］。已有研究表明：甲状腺髓样癌、未分化癌的预后显著低于甲状腺癌，髓样癌的5年生存率仅89.6%，而未分化癌的1年生存率仅20%［8-9］。超声和细针穿刺活检是甲状腺结节的常用检查方法，但超声的敏感度不高，且与操作者的经验密切相关；而细针穿刺为侵入性操作，且成本较高。深度学习和影像组学技术可从大规模的医学图像中挖掘出大量高维定量影像特征，为结节的诊断、治疗及预后评估提供更多有价值的信息，也是目前的研究热点。笔者就影像组学在甲状腺癌诊疗中的应用研究综述如下。

1  深度学习和影像组学的概念

深度学习是机器学习中较先进的一种方法，其以人工神经网络为架构，采用对数据进行表征学习的算法，自动识别医学图像中的复杂模式，提供定量的影像学特征评估［10］。深度学习已在医学图像识别、分类、分割、配准和重建等方面展示出了巨大潜力［11］。深度学习模型种类众多，以卷积神经网络应用最广泛。

影像组学的概念于2012年由Lambin等［12］提出，影像组学分析技术是从医学图像中提取高通量的定量特征，反映医学图像与肿瘤異质性之间的关系，从而指导肿瘤的检测、诊断、治疗反应和预后评估等。传统的影像组学方法需手动提取特征，耗时、费力，流程也较复杂，限制了其在临床研究中的推广应用。为了克服传统影像组学方法的缺点，有研究者将深度学习应用于影像组学中，可避免繁杂的特征提取过程，还能自动学习层次更丰富的影像学特征及更高级的语义特征，该方法被称为深度学习影像组学（deep learning radiomics，DLR）［13］。

2  深度学习和影像组学在甲状腺癌中的应用

2.1  鉴别甲状腺结节良恶性

Yoon等［14］利用超声组学特征联合独立临床危险因素预测细胞学不确定甲状腺结节（即Bethesda分类3和4）的良恶性，其AUC为0.839。石艳萍等［15］回顾性收集208例甲状腺结节患者的超声图像，发现由20个组学特征构建的影像组学评分可有效诊断甲状腺影像报告与数据系统（thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS）4～5类的甲状腺结节，AUC为0.85。Guo等［16］研究发现，基于超声和超声造影联合的影像组学特征在区分甲状腺结节良恶性中具有较高的分类效能，AUC为0.861。Luo等［17］基于超声的影像组学特征联合甲状腺成像、TI-RADS构建预测模型对甲状腺结节的良恶性进行鉴别，其AUC达0.913。

Sun等［18］建立基于深度学习的计算机辅助诊断系统（computer-aided diagnosis，CAD）对超声图像中的甲状腺结节进行鉴别诊断，CAD的准确率、敏感度和特异度分别为92.5%、96.4%和83.1%。Zhou等［19］建立基于超声的甲状腺DLR模型预测1 750个甲状腺结节的良恶性，该模型采用卷积神经网络架构和迁移学习策略，其可在1幅图像中获取3个不同的ROI作为输入层。DLR模型在训练集、内部和外部验证集中的AUC分别为0.96、0.95和0.97。

孔丹等［20］基于179例患者的CT平扫、动脉期和静脉期图像进行组学分析建模，其效能在验证集中的AUC为0.92。Li等［21］基于CT增强扫描动脉期图像提取关键影像组学特征，采用多变量logistic回归分析、随机森林、支持向量机和决策树分别建立预测模型区分结节性甲状腺肿与甲状腺乳头状癌，多变量logistic回归分类器获得了最高的预测效能，其AUC为0.877。Zhao等［22］基于CT图像分别使用5种卷积神经网络模型鉴别甲状腺结节，并对性能最好的3个模型建立了集成模型，本研究中5个卷积神经网络模型和集成模型性能良好，集成模型效能最高，AUC为0.901～0.947。

以上研究表明，基于超声和CT组学特征等机器学习方法构建的预测模型预测甲状腺结节的良恶性效果较好，AUC最高达0.947。在此基础上结合更多的相关参数，如采用临床风险分层系统、临床实验室指标和免疫组化等，会更准确地预测甲状腺结节的性质，其准确率有望接近病理结果，对甲状腺结节的良恶性分类在临床决策和管理中具有重要意义。

2.2  预测甲状腺乳头状癌淋巴结转移

甲状腺乳头状癌虽是一种惰性肿瘤，但部分癌细胞易转移至周围的颈部淋巴结，主要包括中央区淋巴结转移（central lymph node metastasis，CLNM）和双侧淋巴结转移（bilateral lymph node metastasis，BLNM）。淋巴结转移是患者手术范围和方式的重要参考指标，也是肿瘤复发最重要的危险因素［22］。Park等［23］于368例原发甲状腺肿瘤中提取熵、峰度、纹理等特征，并计算影像组学评分预测淋巴结转移风险，其AUC为0.710。王伟镇［24］基于肿瘤的超声横切面、纵切面及双切面的纹理特征，建立组学模型预测甲状腺乳头状癌的CLNM，AUC分别为0.661、0.681和0.777，发现结合双切面纹理特征的影像组学模型预测CLNM准确率较单切面高，其诊断准确率远高于常规超声检查。Zhou等［25］的研究也证实了基于原发肿瘤的超声影像组学特征有助于术前预测甲状腺乳头状癌的CLNM，联合超声报告的淋巴结状态和独立的临床危险因素，预测效能进一步提高。此外，结合超声影像组学标签、超声报告的淋巴结状态、年龄、甲状腺球蛋白和甲状腺过氧化酶抗体水平所构建的列线图术前预测CLNM的AUC为0.858。与Zhou等［25］研究相比，Tong等［26］加入了CT报告的淋巴结状态，并联合超声影像组学特征、超声报告的淋巴结状态组成的列线图预测BLNM，获得了较高的预测效能，训练集和验证集的AUC分别达0.946和0.914。超声弹性成像则可通过测量不同组织硬度差异来鉴别病变的性质。Liu等［27］分别采用基于超声、应变超声弹性成像和两者联合的组学特征构建支持向量机模型，结果显示预测淋巴结转移的AUC从基于超声图像的0.81提高至基于多模态图像的0.90。Yu等［28］对来自多中心的甲状腺乳头状癌患者超声数据集建立迁移学习影像组学淋巴结转移预测模型，其AUC为0.90，且模型在不同机型、不同操作者间的稳定性也得到了验证。上述研究表明，采用多模态超声成像技术或联合更多的临床因素构建预测模型，将极大提高模型的性能。

Li等［29］回顾性分析了678例甲状腺乳头状癌患者的CT图像，基于肿瘤的平扫、动脉期和静脉期图像，对肿瘤VOI进行分割，提取到一阶统计量、形状特征和纹理特征，结合临床危险因素和CT报告的淋巴结状态，采用K-近邻、线性支持向量机、决策树等6种算法建立预测模型，AUC为0.669～0.747，其中线性支持向量机预测效能最高。Lu等［30］在肿瘤的CT增强扫描动脉期和静脉期图像上提取组学特征，采用支持向量机构建预测模型，AUC为0.759；联合临床危险因素及CT报告的淋巴结状态使用多变量logistic回归构建列线图预测甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移，AUC为0.867。此外，有研究表明瘤周组织在预测甲状腺肿瘤颈部淋巴结转移中具有重要作用，Lai等［31］从CT增强扫描图像中提取肿瘤和瘤周间质的影像组学特征，并计算影像组学评分，联合临床独立的危险因素、CT图像特征构建列线图术前预测早期甲状腺乳头状癌的淋巴结转移，其AUC为0.956；与常规CT相比，双能量CT可提供额外的碘图，通过量化碘的分布反映肿瘤血供和血管分布的异质性，为淋巴结转移的预测提供更多有价值的信息。Zhou等［32］从可疑淋巴结的动脉期和静脉期碘图中提取形状、一阶和小波等特征，联合CT图像特征（结外扩展和大小）采用logistic回归构建预测模型，AUC为0.933。在后续的研究中，Zhou等［33］则从肿瘤原发灶的动脉和静脉期碘图上提取影像组学特征，分别构建了2个影像组学模型并计算影像组学评分，即BLNM影像组学评分和CLNM影像组学评分，结合临床预测因子后，分别构建影像组学列线图，其AUC分别为0.847和0.837；2个模型中50%以上的影像组学特征与碘浓度的分布差异相关，表明具有更多血管异质性的肿瘤更易发生淋巴结转移。可见，影像组学联合临床危险因素，并采用多种机器学习方法进行模型构建将明显提高预测效能；基于甲状腺肿瘤原发灶的特征可为肿瘤淋巴结转移提供有价值的信息，但基于可疑淋巴结特征的预测价值更大。

2.3  预测甲状腺癌的免疫组化指标

有研究表明，免疫组化分析对甲状腺结节性质的诊断是有效的。Arcolia等［34］研究发现，半乳糖凝集素3是诊断甲状腺恶性肿瘤的敏感标志物。细胞角蛋白19和半乳糖凝集素3的阳性免疫表达提高了对甲状腺乳头状癌的诊断准确率［33］，均被用来辅助诊断甲状腺结节的良恶性。Gu等［35］基于103例患者的CT图像提取一阶、纹理特征，分别使用5种类型支持向量机构建模型，用来预测甲状腺结节的4种免疫组化指标（包括细胞角蛋白19、甲状腺过氧化物酶、半乳糖凝集素3和高分子量细胞角蛋白）。不同算法对同一指标预测效能差异较大，前3项指标取得的最高预测效能分别为84.4%、81.4%、82.5%，而高分子量细胞角蛋白的预测效能不佳，准确率仅65.7%。

2.4  预测甲状腺癌的侵袭性

甲状腺乳头状癌的治疗效果较好，但部分甲状腺乳头状癌具有侵袭性，治疗后可出现局部复发、远处转移甚至死亡［36-37］，而这种惰性癌发生预后不良与肿瘤BRAFV600E突变密切相关，BRAFV600E突变已被报道其与甲状腺乳头状癌的侵袭性密切相关［38］。Kwon等［39］回顾性收集96例甲状腺乳头状癌患者的术前超声图像，从纵切面和横切面提取到86个影像组学特征，分别采用logistic回归、支持向量机和随机森林构建甲状腺癌BRAFV600E突变预测模型，3个模型的AUC平均为0.651，预测效能并不理想。Yoon等［40］发现在BRAFV600E突变阳性的结节中，平均肿瘤直径较小，因此，其研究不仅对所有患者的甲状腺结节（直径10～85 mm）术前超声图像进行了组学分析，还对最大径<20 mm的甲状腺乳头状癌进行了亚组分析，结果显示全组患者和甲状腺乳头状癌最大径<20 mm亚组的C指数分别为0.718、0.729。但在目前的研究中，还不能准确预测甲状腺乳头状癌（无论肿瘤大小）BRAFV600E突变状态；也不能将健康对照组和甲状腺乳头状癌患者BRAFV600E状态进行对比。在甲状腺乳头状癌的基因突变研究中，获得的预测效能不佳，可能是由于样本均来自单一机构，且样本量较小。

2.5  预测甲状腺癌的无病生存率

甲状腺乳头状癌患者可从风险分层工具中获益，此方法可帮助不同风险的患者制订个性化治疗策略。Park等［41］从768例甲状腺乳头状癌患者的常规超声图像中提取了730个组学特征，选择相关性排名前40的特征建立影像组学标签，并根据各自的权重计算影像组学分数，通过单变量和多变量Cox风险比例回归分析，发现超声影像组学特征、临床病理因素均与患者的无病生存率独立相关，且发现联合影像组学特征和临床病理因素构建模型，对无病生存率的预测效能较单独的临床病理模型更高，其C指数为0.777；表明基于超声的影像组学特征可能是甲状腺乳头状癌患者风险分层的潜在影像生物标志物。

3  挑战与展望

深度学习和影像组学在甲状腺癌诊疗中的应用较多，尽管其在临床诊断、淋巴结转移和预后评估等方面已取得了较好的研究成果，但仍存在以下不足：①目前大多数研究为单中心、小样本的回顾性研究，需多中心、大样本的前瞻性研究进一步验证。②甲状腺病灶形态、大小差异较大，大多数研究采用手动分割病灶，虽效果较好，但自动分割稳定性更高。③目前纳入的恶性肿瘤大多为甲状腺乳头状癌，研究应覆盖更多的类型，如髓样癌和滤泡状癌。④因甲状腺癌边界不清，不易识别和分割，目前的研究均排除直径较小的肿瘤，以后需用更先进的扫描技术和软件识別体积较小的肿瘤。

随着迁移学习的应用，针对上述训练样本量偏小的问题，可尝试使用卷积神经网络在样本量较大的自然图像或医学影像上预先训练一个模型，提取相关特征，之后使用预先训练的模型在小样本的数据集上进行微调，提取与医学影像相关的特征，最后进行甲状腺癌任务的相关预测，这种方法可有效提升小样本数据最终的预测效能。若将深度学习和影像组学有效结合起来，可克服传统影像组学的耗时、耗力、重复性差等缺点，进一步提高肿瘤相关预测的准确率。

综上所述，深度学习和影像组学均具有很好的临床应用前景，两者结合可辅助临床诊断及治疗决策，从而指导甲状腺癌患者的精准个体化诊疗。

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