基于肠道菌群探讨心脾同治法治疗缺血性心脏病的机制

孙立莹，韩卓君，王培利

摘要缺血性心脏病的发生发展严重影响人民的生命健康。心脾同治法，即益气活血健脾法，作为治疗缺血性心脏病的重要方法，符合缺血性心脏病气虚血瘀的本质。肠道菌群的生理功能与中医的脾脏关系密切，肠道菌群及其代谢产物影响缺血性心脏病的发生发展，心脾同治类中药通过肠道菌群改善缺血性心脏病的预后。本研究探讨心脾同治类中药通过抑制不良产物、促进血管新生、抗炎等方面改善心肌缺血缺氧的机制。

关键词缺血性心脏病；心脾同治；肠道菌群；中药

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.037

心血管疾病是威胁我国居民生命和健康的重大公共卫生问题，每年死亡人数达400万人，占总死亡人数的40%以上，也是伤残和寿命缩短的重要原因［1］。缺血性心脏病是全球的主要死亡原因之一，研究显示，预计全球每年有约900万人死于缺血性心脏病［2］。缺血性心脏病指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死引起的心脏病。因此，积极寻求改善缺血心肌血流灌注、促进缺血心肌损伤修复的治疗策略，是提高心血管疾病病人生存质量的重要举措。王清任在《医林改错》［3］中明确提出：“元气即虚，必不能达于血管。血管无气，必停留而瘀”，创立气虚血瘀学说之先河。心脾同治法即益气活血健脾法。益气活血为中医药治疗心血管疾病的常用方法，而健脾主要有以下两个目的：一是脾胃为宗气与营血生化之源，脾旺则营血充盈，宗气充盛；二是心为脾之母，脾为心之子，补脾亦可助心。

1肠道菌群与缺血性心脏病

肠道菌群与缺血性心脏病的相关性是心血管研究领域的热点。研究发现，肠道菌群失调所产生的代谢物可能会促进或防止缺血性心脏病的发生，同时，益生菌、饮食、运动等方法可通过改变肠道菌群发挥心血管保护作用［4］。

1.1肠道菌群

寄居人体胃肠道的细菌、古细菌和真核生物的集合被称为肠道菌群，与人体形成了复杂的互利共生关系［5-6］。据统计，生活在胃肠道的细菌细胞数量是人类细胞数量的10倍，基因组内容的数量更是人类基因组的100多倍［7］。肠道菌群作为肠道的重要屏障［8］，从很多角度影响宿主的生命活动，包括能量代谢［9］、防御病原体的入侵［10］、调节免疫系统［11］等。

1.2肠道菌群对缺血性心脏病的有利影响

相关研究发现，通过益生元/益生菌、饮食、运动、粪菌移植等方式，可以改变肠道菌群结构，进而影响心血管疾病的发生发展［3］。研究显示，益生菌可降低低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）水平，改善LDL/高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）比率，并降低血压、血糖水平和体质指数［12］。益生菌可以通过控制心血管危险因素如高胆固醇血症、高血压、肥胖和2型糖尿病等影响心血管疾病的发生发展［13］。除此之外，益生菌还可以降低肠道内产生内毒素的致病菌数量，从而预防心血管疾病的发生［14］。研究发现，粪菌移植可有效改变肠道菌群结构，重建生物群平衡，维持生物群的稳态，进而控制心血管疾病的危险因素，如肥胖等［15］。

通过各种手段适当改变体内肠道菌群结构，调整体内菌群比例，增加相对有益菌，减少有害菌，通过调节病人的代谢减缓动脉粥样硬化斑块的发展，防止疾病恶化，有益于缺血性心脏病的预后。

1.3肠道菌群对缺血性心脏病的不利影响

肠道菌群代谢所产生的三甲胺（trimethylamine，TMA）、氧化三甲胺（trimethylamine-N-oxide，TMAO）、胆汁酸（bile acid，BAs）、短链脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs）和芳香族氨基酸（aromatic amino acid，AAAs）与心血管疾病的发病密切相关［16-18］。

在肠道中，胆碱、磷脂酰胆碱和肉毒碱被肠道菌群代谢为TMA，在肝脏中的黄素单加氧酶3（flavin monooxygenase 3，FMO3）的作用下，TMA转变为TMAO，TMAO通过对胆固醇的逆向转运促进动脉粥样硬化［19］，研究发现，肠道菌群的代谢产物TMAO通过血管紧张素Ⅱ可能激活相关通路，诱导血管平滑肌细胞增殖和迁移［20］。游离胆汁酸可以诱导心肌细胞的凋亡，激活法尼类X受体（farnesoid X receptor，FXR）和半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9/Caspase-3通路，引起线粒体功能障碍，最终导致心肌细胞缺血再灌注损伤［21］。

色氨酸（来自芳香族氨基酸的代谢物）在吲哚胺2，3-双加氧酶作用下响应炎症刺激，从而促进色氨酸的降解；然而，当吲哚胺2，3-双加氧酶的活性高时，其可能会加速血管炎症和动脉粥样硬化，使心血管疾病恶化［22］。有研究显示，急性冠脉综合征病人在血清代谢组学和肠道微生物组学上较正常人有显著差异，如缺乏梭状芽孢杆菌科细菌，并影响了血清中多种代谢物的水平，这可能与发生冠状动脉疾病的风险密切相关［23］。

2心脾同治与肠道菌群的内在联系

2.1心脾同治的内涵

心脾同治法，即益气活血健脾法。心脾两脏，在生理上密切相关，病理上相互影响。在生理上，心脾两脏通过经络相互关联，此外，心血源于脾土。《血证论》云：“脾经化汁，上奉心火，心火得之，变化而赤是为血”［24］。在病理上，心主血，心病则血行不畅，易致血瘀，累及脾脏之经络血行；脾失健运则易导致痰浊，水饮停滞，从而痹阻心脉，影响血液运行。脾胃又为气血生化之源，脾失健运则气血亏虚，导致气虚血瘀之证。由此可见，心脾两脏关系十分密切。

2.2心脾同治与肠道菌群

《素问·经脉别论》云：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺”。［25］“脾主运化，胃主受纳腐熟”是对脾胃为后天之本的生理功能的高度概括。现代医学认为，胃肠道是消化系统的重要组成部分，是人体吸收营养物质的主要途径，而肠道菌群主要定植于胃肠，肠道微生物是人体吸收营养物质的重要影响因素。研究显示，肠道菌群通过协助脂肪酸的转化，参与胆固醇的代谢吸收［26］。在胆汁酸代谢的替代途径中，牛磺胆酸在肠道细菌的作用下形成去氧胆酸［27］。此外，肠道微生物也参与多种来自饮食的碳水化合物的降解，如抗性淀粉、纤维素等［28］。这与中医学说对于脾的定义相符合，《素问·玉机真藏论》云：“脾为孤脏，中央土以灌四旁”［25］，《中藏经》亦云：“脾者，土也，谏议之官……消磨五谷，寄在其中，养于四旁”［29］。

2.3心脾同治类中药对肠道菌群的调节作用

心脾同治类中药主要包括了黄芪、白术等益气健脾药，以及当归、丹参等活血药，这些中药均有调节肠道菌群的作用。研究表明，黄芪甲苷可以正向调节2型糖尿病模型小鼠肠道菌群的丰度和多样性［30］。黄芪与丹参合用，改善了自发性高血压大鼠中的肠道菌群平衡，并降低了菌丝与拟杆菌占比，此外，还改善了血清代谢模式，与炎症、氧化应激等相关的潜在生物标志物发生了显著变化［31］。白术多糖有助于恢复被疾病破坏的肠道菌群，广泛调节肠道菌群和宿主代谢［32］。研究显示，当归多糖通过调节肠道微生物群和基因表达，可以改善类风湿关节炎小鼠的关节肿胀［33］。

3心脾同治类中药通过调节肠道菌群治疗缺血性心脏病的可能机制

3.1抑制不良代谢产物

磷脂酰胆碱、肉碱、甜菜碱等营养底物在肠道中被肠道菌群代谢为TMA，TMA吸收入血，经过肝黄素单加氧酶（hepatic flavin monooxygenases，FAMO），转化为TMAO［34］。TMAO的浓度升高可能会增加心力衰竭、动脉粥样硬化、高血压、代谢综合征等疾病的风险［35］。而胸痛病人的血浆TMAO水平可以预测心血管事件的近期和远期风险，指导疑似急性冠脉综合征病人的危险分层［36］。有研究发现，益气活血降浊方可以通过下调外周血中TMAO水平，从而有效保护慢性肾功能不全小鼠的心功能，预防心血管并发症［37］。由白术、泽泻和鹿衔草组成的泽泻饮，可以有效降低高脂饲养小鼠血清中的TMAO浓度，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用［38］。研究显示，由人参、丹参、桂枝、枳实、泽泻组成的养心通脉方，治疗冠心病血瘀证大鼠时，可有效抑制TMA的产生［39］。血府逐瘀汤作为活血名方，通过抑制FMO3，减少了TMA向TMAO的转化［40］。

3.2促进心肌血管生成

肠道菌群的代谢产物对血管新生具有双相调节作用。肠道菌群通过影响免疫系统，促进血管生成因子的释放；同时肠道菌群的产物不饱和脂肪酸可以降低肠微血管内皮细胞的血管生成［41］。肠道内的潘氏细胞可在肠道菌群及其代谢产物的影响下，分泌促血管生成信号因子，从而促进肠道和肠系膜血管生成［42］。研究证实，肠道细菌诱导人肠微血管内皮细胞产生血管生成因子，促进血管出芽和体内血管生成［43］。

除了影响肠内血管生成外，肠道菌群还能直接干预某些靶器官的血管新生过程。研究表明，含有黄芪、丹参等益气活血中药的方剂，通过重塑肠道微生物结构，可能调节血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信号通路，从而改善糖尿病导致的下肢缺血［44］。研究发现，高脂饮食可以通过调节肠道菌群，促进脉络膜血管新生，导致黄斑变性的发生［45-46］。

3.3抗炎等作用

中药调整肠道菌群及其代谢物可能还存在抗炎的作用。肠道菌群的组成影响肠道屏障的完整性，肠内通透性增加导致细菌结构物质（如脂多糖、鞭毛蛋白等）易位，诱导炎症的发生［47］。此外，微生物的代谢产物（如对甲酚硫酸盐、吲哚酚硫酸盐等）还可能加剧机体原有的炎症［48］。

心脾同治类中药可通过影响肠道菌群来减轻炎症作用。通心络胶囊有益气活血的功效，实验研究发现，通心络胶囊影响肠道菌群和肠道代谢产物，从而抑制血管组织中核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotide binding oligomerization domain-like receptor protein 3，NLRP3）及其下游炎性因子白细胞介素-1β和白细胞介素-18的表达，改善动脉粥样硬化斑块的稳定性［49］。研究显示，用乳杆菌发酵后的白术可通过调节肠道菌群和肠道通透性降低白细胞介素-6等炎性因子水平［50］。四君子汤作为益气的重要方剂，其提取的多糖在体外发酵中，通过调节肠道菌群的丰度发挥免疫调节功能［51］。参苓白术散作为补脾气的代表方剂，对非酒精性肝病大鼠有抗炎作用，通过调节肠道菌群，进而调节短链脂肪酸的含量实现［52］。活血类中药也有类似的作用，丹皮中含有的丹皮多糖改善了肠道屏障功能，调节肠道菌群，并减轻了糖尿病肾病大鼠的全身炎症反应［53］。

以上3种假设均基于现有研究提出的。许多研究均报道了中药可改善疾病及调整肠道菌群，但较少有研究将调整肠道菌群与疾病相关通路相关联。换言之，对于中药通过肠道菌群改善疾病的研究有待进一步完善。

4小结

肠道菌群作为人体中重要的组成部分，参与疾病的发生发展，肠道菌群与中医中“脾”的概念密切相关。心脾同治作为治疗缺血性心脏病的重要治疗方法，心脾同治类中药可能通过改变肠道菌群进而改善缺血性心脏病的预后，这其中的具体分子通路还有待于进一步探索。

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（收稿日期：2023-07-12）

（本文编辑邹丽）