拉考沙胺联合左乙拉西坦治疗局灶性癫痫患儿的疗效及对认知功能的影响

曹志伟，张淑敏，董琰，张文娟，李婷婷

摘要 目的：探究拉考沙胺联合左乙拉西坦治疗儿童局灶性癫痫的疗效及对认知功能的影响。方法：选取2020年3月—2022年3月于本院接受治疗的50例局灶性癫痫患儿作为研究对象，随机分为对照组（25例）和联合组（25例）。对照组给予左乙拉西坦治疗，联合组在对照组治疗基础上加用拉考沙胺联治疗。比较两组癫痫发作频率、血清神经递质水平［去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）］、血清神经损伤指标［髓鞘碱性蛋白（MBP）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白（S-100β）］、认知功能［韦氏儿童智力量表第四版（WISC-Ⅳ）］及不良反应发生情况。结果：与治疗前比较，两组治疗后复杂部分发作及简单部分发作次数、MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均降低（P＜0.05），且与对照组治疗后比较，联合组复杂部分发作及简单部分发作次数、MBP、GFAP、NSE、S-100β水平明显降低（P＜0.05）；两组治疗后血清NE、DA、5-HT水平均明显升高（P＜0.05），且与对照组治疗后比较，联合组上述指标变化更明显（P＜0.05）。两组治疗前后总智商、语言智商、操作智商比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组不良反应总发生率（20.00%与12.00%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：拉考沙胺联合左乙拉西坦治疗局灶性癫痫患儿可有效减少癫痫发作频率，调节血清因子水平，减轻神经损伤，对认知功能无较大影响，且有一定安全性。

关键词局灶性癫痫；左乙拉西坦；拉考沙胺；认知功能；疗效

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.035

癫痫是一种因脑内神经元群过度、反复放电导致的短暂性、突发性脑功能失常症，易反复发作，可影响患儿的生长发育［1-2］。目前，临床多采用手术及药物治疗癫痫，但尚无特效药，仍有部分病人无法完全控制癫痫发作。左乙拉西坦能够通过与突触囊泡蛋白2A结合，调控神经递质释放，对癫痫样突发放电同步性传播进行选择性地抑制，进而控制癫痫［3-4］。拉考沙胺作为治疗癫痫的一种药物，已被批准用于局灶性癫痫辅助及单药治疗，其可通过减少去极化的钠通道比例发挥抗癫痫作用［5-6］。国内相关研究显示，拉考沙胺治疗儿童局灶性癫痫的耐受性较好［7］。本研究探讨拉考沙胺联合左乙拉西坦治疗儿童局灶性癫痫的疗效及对认知功能的影响。

1资料与方法

1.1临床资料

选取2020年3月—2022年3月于本院接受治疗的50例局灶性癫痫患儿作为研究对象，随机分为对照组（25例）和联合组（25例）。对照组，年龄4～10（7.21±1.25）岁；男13例，女12例；病程6个月至2年（1.39±0.45）年；病因：结构性6例，代谢性5例，遗传性3例，未知病因11例。联合组，年龄4～10（7.42±1.31）岁；男14例，女11例；病程6个月至2年（1.47±0.38）年；病因：结构性7例，代谢性5例，遗传性4例，未知病因9例。两组基本资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：经影像学、临床症状及脑电图检查符合《实用神经病学》［8］中局灶性癫痫的诊断标准；前期在本院接受正规的抗癫痫药物治疗；经奥卡西平、丙戊酸钠、拉莫三嗪等一线抗癫痫药物治疗且剂量到达最大耐受量，而血药浓度在有效范围内仍未有效控制癫痫发作的患儿；家属自愿签署知情同意书；依从性良好。排除标准：合并重要器官功能障碍的患儿；存在凝血系统、免疫系统疾病的患儿；入组前接受左乙拉西坦治疗的患儿；合并严重全身感染性疾病的患儿；对本研究所用药物过敏的患儿。

1.3方法

对照组给予左乙拉西坦（国药准字H20143177，生产批号：20140606，浙江京新药业股份有限公司）口服，初始剂量为10 mg/（kg·d），每周增加10 mg/（kg·d）剂量，最高可加至60 mg/（kg·d）。联合组在对照组基础上加用拉考沙胺（注册证号：H20191025，生产批号：20190916，UCB Pharma SA公司）口服，起始剂量为2 mg/（kg·d），1周后可增加至4 mg/（kg·d），若患儿症状控制尚可，则维持剂量，若控制不佳，每周可增加至2～6 mg/（kg·d）。两组均连续治疗3个月。

1.4观察指标

1）癫痫发作频率，记录并比较两组复杂部分发作及简单部分发作次数。2）血清神经递质水平，分别于治疗前及治疗后采集患儿空腹静脉血4 mL，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）水平。3）血清神经损伤指标，取上述血清，采用酶联免疫吸附法检测血清髓鞘碱性蛋白（MBP）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、S-100β蛋白（S-100β）水平。4）认知功能，分别于治疗前后采用韦氏儿童智力量表第四版（WISC-Ⅳ）评估患儿认知功能，包括总智商（FIQ）、语言智商（VIQ）、操作智商（PIQ），根据FIQ划分等级：≥130分为极超高常，120～129分为超高常，110～119分为高常，90～109分为平常，80～89分为低常，70～79分为临界，＜70分为智力低下。5）不良反应发生情况，记录并比较两组头痛、嗜睡、胃肠道反应、轻微皮疹、粒细胞缺乏、肝功能损害、房室传导阻滞等发生情况。

1.5统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本或配对样本t检验。定性资料以例数或百分比（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组癫痫发作频率比较

与治疗前比较，两组治疗后复杂部分发作及简单部分发作次数均降低（P＜0.05），且与对照组治疗后比较，联合组复杂部分发作及简单部分发作次数明显降低（P＜0.05）。详见表1。

2.2两组血清神经递质水平比较

与治疗前比较，两组治疗后血清NE、DA、5-HT水平均明显升高（P＜0.05）；且与对照组治疗后比较，联合组血清NE、DA、5-HT水平明显升高（P＜0.05）。详见表2。

2.3两组血清神经损伤指标比较

与治疗前比较，两组治疗后血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均明显降低（P＜0.05），且与对照组比较，联合组血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平明显降低（P＜0.05）。详见表3。

2.4两组认知功能比较

两组治疗前后FIQ、VIQ、PIQ比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表4。

2.5两组不良反应比较

两组治疗期间未发生肝功能损害、房室传导阻滞等，两组不良反应总发生率（20.00%与12.00%）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表5。

3讨论

小儿癫痫主要表现为局灶性发作、失张力发作、阵挛性发作及短暂性强直发作等，如面肌、口咽肌、口唇短暂的强制性抽动或阵挛性抽动，部分患儿还可发展为强制性阵挛发作，可对患儿身心健康产生严重影响［9-10］。目前，多认为小儿癫痫与兴奋性及抑制性神经元失调导致的机体异常放电有关，尚不明确其具体作用机制。

药物治疗为临床主要治疗方式，其中左乙拉西坦具有血药浓度好、吸收迅速且生物利用度高等优势，能有效改善癫痫患儿痫样放电，对认知功能的负面影响较小，用于治疗小儿癫痫较为安全［11-12］。拉考沙胺能够通过阻滞持续性的钠电流，对癫痫长时程、高频放电进行抑制，但是对正常脑功能放电几乎无影响，可促使其稳定过度兴奋的神经元细胞膜，对癫痫放电进行控制的同时不影响生理功能［13］。因此，本研究采用拉考沙胺联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫，结果显示，与治疗前比较，两组治疗后复杂部分发作及简单部分发作次数均降低，且与对照组比较，联合组明显降低，提示拉考沙胺联合左乙拉西坦治疗小儿癫痫可有效减少癫痫发作次数，效果较好。分析其原因，可能因为左乙拉西坦可与脑中突触囊泡蛋白2A结合，对神经递质释放水平起调节作用，从而抑制神经元放电；还可使γ-氨基丁酸（GABA）大脑皮层受体水平降低，促进其停留在海马区，使GABA抑制神经回路的效果增强，调节神经元稳定性，进而改善患儿症状，减少癫痫发作次数［14］。而拉考沙胺能够使钠通道选择性慢失活，对脑衰反应调节蛋白2起抑制作用；亦能够使海马神经元丢失，预防苔藓纤维发芽；还能够抑制星形胶质细胞释放谷氨酸及ATP，进而抑制癫痫发作［15-16］。

癫痫发作后还可对神经组织产生损伤，导致特异性因子释放到血液中，血清MBP、GFAP、NSE、S-100β均可反映神经损伤程度［17-18］。此外，神经递质可参与癫痫发作，可调节注意力、记忆力、反应能力等大脑功能，其中NE、DA、5-HT即为重要的调节物质，其水平越低表示神经递质失衡越严重，癫痫发作越严重［19-20］。本研究结果显示，与治疗前比较，两组治疗后血清NE、DA、5-HT水平均明显升高，且与对照组比较，联合组明显升高；两组治疗后血清MBP、GFAP、NSE、S-100β水平均明显降低，且与对照组比较，联合组明显降低，提示拉考沙胺联合左乙拉西坦可有效调节上述血清指标，减轻神经损伤。可能是因为两药联合能够通过调节神经递质分泌，利于恢复神经功能，控制癫痫发作，进而促进机体恢复。本研究还发现，两组治疗前后FIQ、VIQ、PIQ比较差异无统计学意义。说明两药联合使用对患儿认知功能的负面影响较小，有望作为临床治疗的有效方式。另外，本研究还统计了两组不良反应发生情况，结果显示拉考沙胺联合左乙拉西坦治疗儿童局灶性癫痫有一定的安全性。

综上所述，拉考沙胺联合左乙拉西坦治疗儿童局灶性癫痫效果较好，可减少癫痫发作频率，调节血清因子水平，减轻神经损伤，对认知功能无较大影响，且有一定的安全性。但是本研究样本量少，两药物联合的疗效还需在以后的研究中增加样本量进一步证实。

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（收稿日期：2023-02-27）

（本文编辑邹丽）