颅内静脉窦血栓形成病人的临床特征、危险因素和预后分析

高泽，张金

摘要 目的：对颅内静脉窦血栓形成（CVST）病人的临床特征、危险因素和预后进行分析，探讨不同性别亚组之间临床特征的差异性和影响预后的相关因素，为临床医师诊治CVST和优化决策提供参考。方法：通过山西医科大学第一医院电子信息化病历系统及数据中心收集2018年1月1日—2022年2月18日初次诊断为CVST的115例病人的临床资料，回顾性分析临床特征、危险因素、实验室与影像学检查结果、治疗及预后等，结合相关文献对观察指标进行探讨。结果：共纳入CVST病人115例，女64例，男51例，年龄36（26，48）岁。剔除7例为孕产期女性后，体质指数（BMI）≥24 kg/m2的男性21例，女性33例，不同性别比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；BMI≥28 kg/m2的男性1例、女性9例，不同性别比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。病人自觉有症状至入院的中位时间为9 d（7 h，30 d），62.61%（72/115）的病人为亚急性起病（48 h至30 d），66.09%（76/115）的病人首诊就诊于神经内科。72例（62.61%）病人以头痛为首发症状。女性美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≥6分者多于男性，差异有统计学意义（P＜0.05）。血小板计数（PLT）女性高于男性，同型半胱氨酸（Hcy）男性高于女性，差异有统计学意义（P＜0.05）。颅内压在180～330 mmH2O的女性多于男性，差异有统计学意义（P＜0.05）。在病变性质和部位中，脑实质损伤、缺血病灶、多个脑叶受累女性多于男性，多个窦受累男性多于女性，差异有统计学意义（P＜0.05）。女性血小板增多、贫血病人多于男性，高同型半胱氨酸血症病人少于男性，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。Logistic回归分析显示，意识障碍、脑出血是CVST病人短期预后不良的独立危险因素。结论：CVST好发于青年女性。临床症状以头痛最常见。女性入院时病情更重，存在更多脑实质受损。多数病人可以确定至少1个危险因素，肥胖可能增加CVST风险。积极抗凝治疗可以改善病人的短期预后，意识障碍和脑出血是短期预后不良的独立因素。

关键词颅内静脉窦血栓；危险因素；临床特征；预后

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.04.036

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一种由多种因素导致的脑静脉回流受阻的脑血管病，占所有脑卒中的0.5%～1.0%［1］，是青年脑卒中的重要类型，尤以育龄期女性为著［2］。其病因复杂并且起病形式多样，临床症状无特异性，诊断困难而容易漏诊和误诊。随着诊断水平的提高，CVST的检出率较过去有所增高，如果迅速做出诊断并开始抗凝治疗则有利于改善预后。

目前，我国关于CVST流行病学的研究较少，已发表的研究多为单中心和小样本量研究，不同地区之间CVST的发病率和危险因素的流行特征差别较大。基于不同地区差异的CVST临床特征的研究有助于该疾病的诊断和治疗。本研究对太原市及周边地区CVST人群的临床特征和预后的相关因素进行分析，为临床医师诊治CVST和优化临床决策提供参考。

1资料与方法

1.1研究对象

通过山西医科大学第一医院电子信息化病历系统及数据中心收集2018年1月1日—2022年2月18日初次诊断为CVST的115例病人的临床资料。本研究获得医院伦理委员会审批通过，审批号：〔2020〕伦审字（K009）号。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：存在头痛等颅内高压症状或其他神经系统缺损症状和体征，经影像学检查证实；临床病历资料完整；自愿参加并依从性好。排除标准：病史不详；除外其他原因引起的头痛、癫痫、卒中样症状、脑病样症状、精神症状；癔症、偏头痛先兆、精神疾病、单纯的脑动脉系统疾病等。

1.3研究方法

电话联系病人本人或家属并签署知情同意书。记录并统计：一般资料（病人编号、姓名、年龄、性别、身高、体重）；现病史（发病形式、起病至入院时间、临床症状、就诊科室）；伴随疾病（高血压、糖尿病、心脏病、高脂血症、自身免疫病、血液系统疾病、甲状腺疾病、脑卒中病史、下肢静脉血栓史、肺栓塞病史、高同型半胱氨酸血症病史、肿瘤病史、3个月内感染史）；个人史（吸烟史、饮酒史、口服避孕药、口服减肥药、自然流产史、家族史、月经史、妊娠、产褥、人工辅助生殖）；影像学检查包括核磁共振检查（MRI）、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振静脉血管造影（MRV）、彩色CT检查（CTV）、数字剪影血管造影术（DSA）；实验室检查包括脑脊液压力、红细胞计数（RBC）、血红蛋白（HGB）、血小板计数（PLT）、D-二聚体、蛋白C、蛋白S、抗凝血酶Ⅲ、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）、叶酸、维生素B12；治疗效果评价采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良Rankin量表（mRS）评分。

1.4统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行数据分析，符合正态分布的定量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的定量资料以中位数或四分位数［M（Q1，Q3）］表示，采用非参数Wilcoxon秩和检验。定性资料以例数或百分比（%）表示，采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Logistic回归方程进行多因素分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料

本研究共纳入CVST病人115例，其中7例为孕产期女性。女64例，男51例，年龄36（26，48）岁。剔除7例孕产期女性。男性体质指数（BMI）为（24.38±0.64）kg/m2，女性BMI为（24.96±0.67）kg/m2，不同性别BMI比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；BMI≥24 kg/m2的男性21例，女性33例，不同性别比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；BMI≥28 kg/m2的男性1例，女性9例，不同性别比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2临床资料

本研究中病人自觉有症状至入院的中位时间为9 d（7 h，30 d），62.61%（72/115）的病人为亚急性起病（48 h至30 d），66.09%（76/115）的病人首诊就诊于神经内科。详见表1。

72例（62.61%）病人以头痛为首发症状。女性NIHSS评分≥6分者多于男性，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

前3个月内感染史：乳突炎6例（5.22%），上呼吸道感染2例（1.74%），腹泻1例（0.87%）。风湿免疫系统疾病：白塞病3例（2.61%），抗心磷脂抗体综合征1例（0.87%），类风湿性关节炎3例（2.61%），抗磷脂抗体综合征1例（0.87%），系统性红斑狼疮2例（1.74%）。甲状腺功能异常：甲状腺功能减退6例（5.22%），甲状腺功能亢进3例（2.61%）。高血压11例（9.57%），糖尿病4例（3.48%），高脂血症15例（13.04%），动脉卒中病史3例（2.61%），骨髓异常增生综合征1例（0.87%），肿瘤病史2例（1.74%），宫腔镜术后3 h1例（0.87%），脑膜瘤术后1周1例（0.87%），颅脑外伤5例（4.35%）。

2.3血液检查

所有病人入院24 h内完善血常规及凝血检查。PLT女性高于男性，Hcy男性高于女性，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

2.4脑脊液

115例病人中，91例病程早期进行腰椎穿刺，其中，男40例，女51例，4例病人被诊断为颅内感染合并CVST。颅内压在180～330 mmH2O（1 mmH2O＝0.009 8 kPa）的女性多于男性，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

2.5影像学检查

115例病人中有112例记录到影像学阳性结果，有64例（55.65%）经MRV检查诊断为CVST，其中20例病人（16.88%）后续行DSA检查证实诊断，1例病人MRV检查阳性发现但后续DSA结果为阴性。18例病人（15.65%）经CTV检查诊断CVST，其中2例病人（1.74%）后续行DSA结果为阴性。33例（28.70%）经CT/MRI考虑诊断CVST后直接行DSA检查，其中3例（23.07%）DSA检查结果为阴性。115例病人中有55例（47.83%）行DSA检查，其中92.73%（51/55）证实存在不同数量的静脉窦受累，7.27%（4/55）检查结果阴性。受累部位：横窦80例（71.43%），乙状窦68例（60.71%），上矢状窦51例（45.54%），直窦14例（12.50%），下矢状窦9例（8.04%），窦汇6例（5.36%），单纯静脉窦60例（53.57%），多部位静脉窦89例（79.46%）。

112例影像学阳性结果的CVST病人中，男50例，女62例。在脑出血累及部位中，脑实质损伤、缺血病灶、多个脑叶受累女性多于男性，多个窦受累男性多于女性，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表5。

2.6危险因素

结合既往史、个人史及实验室检查，本研究中115例病人中有96例（83.47%）存在1个或多个较明确或可能的CVST危险因素，其中，男39例，女57例。女性血小板增多、贫血病人多于男性，高同型半胱氨酸血症少于男性，两者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表6。

2.7治疗及预后

115例病人在住院期间均给予抗凝治疗，使用的主要抗凝剂为肝素和低分子肝素，并根据情况给予不同程度的脱水、抗感染、营养神经、去骨瓣减压等治疗，其中3例病人住院期间死亡，其余出院病人院外继续口服华法林或新型口服抗凝药。根据病人出院mRS评分将病人分为短期内预后良好组（mRS评分≤2分，100例）和预后不良组（mRS评分＞2分及死亡，15例）。以病人预后情况为因变量（预后良好＝0，预后不良＝1），以女性、急性起病、癫痫发作、意识障碍、累及下矢状窦等为自变量进行Logistic回归分析，结果显示，意识障碍、脑出血是CVST病人短期预后不良的独立危险因素。详见表7。

3讨论

CVST常呈亚急性发作，病程长且进展慢，临床表现为头痛，伴有恶心、呕吐。由于该病没有明显的神经系统症状，很容易与其他疾病相混淆，导致被误诊甚至死亡。伴随影像学的发展和神经系统疾病治疗方法的进步，CVST的诊断率和治愈率显著提升，同时CVST的临床特征也越来越受到关注。本研究旨在探讨CVST的临床特征、危险因素和预后不良相关因素，提高医生对本病的认识，尽早诊断，及时给予规范有效的治疗。

3.1不同的临床表现特点

3.1.1性别

本研究中CVST病人以青年人群为主，中位年龄为36岁，女性病人是男性病人的1.25倍。一项研究［3］汇总了2 722例亚洲的CVST公开病例，结果报道男女比例为1∶1.7，与本研究结果相近。

3.1.2临床症状

CVST的临床症状缺乏特异性，表现多样，难与一些疾病鉴别诊断。本研究中常见症状为头痛（62.61%）、癫痫（27.83%）、肢体无力（21.74%）、恶心呕吐（20.87%）、眼部症状（20.87%），与2004年报道的国际脑静脉和硬脑膜窦血栓形成研究（ISCVT）相比［4］，本研究中有较少的癫痫发作和肢体瘫痪，原因可能是随着诊断方法的改进，CVST的症状随着时间的延长而有所好转。

3.1.3与女性相关疾病

本研究中的女性病人更易出现癫痫发作，女性病人入院时病情较重，45%的病人累及多个脑叶，额叶受累比例显著高于男性病人。有研究发现女性是CVST病人癫痫发作的独立危险因素［5］，应对此类病人进行预防性抗癫痫药物的干预。本研究中颅内压180～330 mmH2O病人中女性人数较多（P＜0.05），腔内静脉压升高导致脑血流量和脑灌注压降低，可能导致能量衰竭和血脑屏障的破坏，从而导致血管源性水肿和出血性转化，这也可能是本研究中女性病人病情更重、更易癫痫发作的原因［6］。

3.1.4受累部位

本研究中静脉窦受累部位主要是横窦（71.43%），其次是乙状窦（60.71%）、上矢状窦（45.54%）、直窦（12.50%），79.46%的病人存在多部位静脉窦同时受累者，多见于男性病人。不同文献报道中对窦受累部位的结果存在差异，但最常累及部位常见于横窦和上矢状窦［7-8］。累及静脉窦数量与疾病临床严重程度和危险因素无明显相关［9］，而是强调多部位血栓形成引起的颅内压升高和引流受阻导致脑实质损伤。

3.1.5D-二聚体检测

本研究中42.61%的病人早期D-二聚体增高（≥0.5 μg/mL）。既往有研究结果［10］显示，D-二聚体在急性和亚急性CVST病人中升高，但阳性率只有46.8%，与本研究结果相似。血浆D-二聚体水平的变化可能受到许多因素的影响，其水平受应激状态、睡眠和情绪影响较大，因此D-二聚体正常不能排除CVST［11］。

3.1.6初诊科室

CVST的临床症状多变且缺乏特异性，早期常不能确诊。本研究中有12%的病人首诊科室并非神经科，可能与病人早期神经系统症状不明显有关。CVST的最初临床症状容易被误诊为单纯性头痛、短暂性脑缺血发作、动脉性卒中以及癫痫，导致治疗延误甚至死亡［12-14］。

3.2不同危险因素的特点

本研究中83.48%的病人存在1个或多个较明确或可能的CVST危险因素，其中男性常见的是高同型半胱氨酸血症（71.79%），女性常见的是血液系统疾病，包括血小板增多（43.86%）和贫血（42.10%）。我国一项多中心回顾性研究［15］显示，CVST的前3大危险因素为产科因素（19.8%）、感染（17.7%）、贫血（17.7%），女性常见的是产科因素（19.8%），而男性常见的是高同型半胱氨酸血症（22.3%），远低于本研究中的结果。因此，临床工作和日常生活中应该注意积极纠正异常的血液和同型半胱氨酸指标，积极进行CVST病因防治。本研究中CVST病人BMI为（24.59±0.48）kg/m2，50%的病人BMI值≥24 kg/m2，在不同性别之间差异无统计学意义（P＝0.083），有9.26%的病人BMI值≥28 kg/m2，女性病人明显多于男性（P＜0.001），提示肥胖可能是CVST的危险因素，且同时影响男女性人群。既往有研究发现，肥胖会导致活化蛋白C抵抗增加和凝血因子Ⅷ浓度升高，Ⅷ因子是导致血栓形成的危险因素［15］。本研究中1例CVST病人有明确的新型冠状病毒（SARS-CoV-2）疫苗接种相关史，给予抗凝治疗后症状好转。有研究报告了SARS-CoV-2疫苗接种后出现血小板减少症和抗血小板因子4抗体的CVST［16］。本研究中2例病人腰穿及脑膜瘤术后发生CVST，颅内压＜50 mmH2O，提示了低颅压作为CVST病理生理的可能性［17］。因此，对于低颅压病人，同样要考虑到CVST的可能性，避免漏诊。

3.3预后不良的相关因素

CVST早期经积极抗凝治疗后，大多数病人预后良好。本研究115例病人在住院期间均给予皮下注射肝素或低分子肝素抗凝治疗，86.96%的病人短期预后良好（出院mRS评分≤2分），13.04%的病人预后不良，其中的2.61%的病人住院期间死亡，与ISCVT的18.9%［4］和一项多中心颅内静脉窦血栓形成的队列研究（VENOST）的10.0%［18］相比，预后较好，原因很可能是CVST诊断技术的进步和诊断意识的提高以及抗凝治疗的结果。多因素回归分析得出意识障碍、脑出血是CVST病人短期预后不良的独立预测因子。在ISCVT队列中的长期随访研究中，预后不良的危险因素有中枢神经系统感染、恶性肿瘤、深静脉血栓、颅内出血、格拉斯哥昏迷量表评分＜9分、精神状态异常、年龄＞37岁和男性。由于本研究属于短期研究以及缺乏病人长期预后的数据，未得出相似结果。

3.4不足之处

本研究的主要局限是回顾性研究，从而限制了对危险因素和预后的评估和随访。由于是通过电子病历收集资料，部分检查及危险因素的缺失导致结果的偏差。缺乏完整遗传性血栓形成评估可能导致对已识别CVST危险因素分析的偏差，对存在多个危险因素的病人缺乏全面评估可能导致对危险因素的过度分析和夸大。在预测预后的相关因素分析中，既没有校正可能的干扰因素，也没有分析治疗方法。

综上所述，CVST临床症状中头痛最常见。女性病人更易有早期癫痫发作，入院病情常更重，有更多的脑实质受损。大多数病人可以确定至少1个危险因素，太原及其周边地区人群中CVST的主要危险因素是女性中的血小板增多、贫血，而男性则是高同型半胱氨酸血症，肥胖可能增加CVST风险。积极抗凝治疗后大多数病人短期预后良好，意识障碍和脑出血是预后不良的危险因素。仍需要多中心、大样本量的前瞻性研究进一步分析中国人群CVST的临床特征、危险因素和预后。

参考文献：

［1］美国卒中协会/美国心脏协会.脑静脉窦血栓形成诊断和管理指南［J］.中国脑血管病杂志，2019，16（8）：443-448.

［2］FILIPPIDIS A，KAPSALAKI E，PATRAMANI G，et al.Cerebral venous sinus thrombosis：review of the demographics，pathophysiology，current diagnosis，and treatment［J］.Neurosurgical Focus，2009，27（5）：E3.

［3］MAALI L，KHAN S，QEADAN F，et al.Cerebral venous thrombosis：continental disparities［J］.Neurological Sciences，2017，38（11）：1963-1968.

［4］FERRO J M，CANHO P，STAM J，et al.Prognosis of cerebral vein and dural sinus thrombosis：results of the International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis（ISCVT）［J］.Stroke，2004，35（3）：664-670.

［5］ULUDUZ D，MIDI I，DUMAN T，et al.Epileptic seizures in cerebral venous sinus thrombosis：Subgroup analysis of VENOST study［J］.Seizure，2020，78：113-117.

［6］TSAI F Y，WANG A M，MATOVICH V B，et al.MR staging of acute dural sinus thrombosis：correlation with venous pressure measurements and implications for treatment and prognosis［J］.AJNR American Journal of Neuroradiology，1995，16（5）：1021-1029.

［7］COUTINHO J M，ZUURBIER S M，ARAMIDEH M，et al.The incidence of cerebral venous thrombosis：a cross-sectional study［J］.Stroke，2012，43（12）：3375-3377.

［8］KALITA J，SINGH V K，JAIN N，et al.Cerebral venous sinus thrombosis score and its correlation with clinical and MRI findings［J］.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2019，28（11）：104324.

［9］DENTALI F，SQUIZZATO A，MARCHESI C，et al.D-dimer testing in the diagnosis of cerebral vein thrombosis：a systematic review and a meta-analysis of the literature［J］.Journal of Thrombosis and Haemostasis，2012，10（4）：582-589.

［10］WANG H F，PU C Q，YIN X，et al.D-dimers（DD） in CVST［J］.The International Journal of Neuroscience，2017，127（6）：524-530.

［11］SVEINSSON ，KJARTANSSON ，VALDIMARSSON E M.Cerebral sinus thrombosis-an uncommon but important differential diagnosis to headache，stroke and seizures.Cases and overview［J］.Laeknabladid，2013，99（4）：189-195.

［12］ALSHURAFA S，ALFILFIL W，ALSHURAFA A，et al.Cerebral venous sinus thrombosis in a young female misdiagnosed as migraine ending in a permanent vegetative state：a case report and review of the literature［J］.Journal of Medical Case Reports，2018，12（1）：323.

［13］TAKEUCHI Y，MURAHASHI S，HARA Y.A case of cerebral venous sinus thrombosis mimicking transient ischemic attack［J］.Clinical Neurology，2020，60（7）：479-484.

［14］PAN L Q，DING J Y，YA J Y，et al.Risk factors and predictors of outcomes in 243 Chinese patients with cerebral venous sinus thrombosis：a retrospective analysis［J］.Clinical Neurology and Neurosurgery，2019，183：105384.

［15］CHRISTIANSEN S C，LIJFERING W M，NSS I A，et al.The relationship between body mass index，activated protein C resistance and risk of venous thrombosis［J］.Journal of Thrombosis and Haemostasis，2012，10（9）：1761-1767.

［16］PERRY R J，TAMBORSKA A，SINGH B，et al.Cerebral venous thrombosis after vaccination against COVID-19 in the UK：a multicentre cohort study［J］.The Lancet，2021，398（10306）：1147-1156.

［17］MOKRI B.The Monro-Kellie hypothesis：applications in CSF volume depletion［J］.Neurology，2001，56（12）：1746-1748.

［18］DUMAN T，ULUDUZ D，MIDI I，et al.A multicenter study of 1144 patients with cerebral venous thrombosis：the VENOST study［J］.Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases，2017，26（8）：1848-1857.

（收稿日期：2022-06-08）

（本文编辑邹丽）