“离经之血便是瘀”理论与动脉粥样硬化斑块内出血内在关联初探

陈蕊 顾宁

摘要  “离经之血”从形态、病因病机、发展过程等方面均与动脉粥样硬化斑块内出血有相通及相似之处。气虚失摄是发病的根本，瘀血、痰浊既是病理产物又是致病因素，均属于广义的“瘀”的范畴。传承了“金陵医派”理法方药精髓的“宁心痛颗粒”有望从治疗“离经之血”角度发挥稳定易损斑块、抗动脉粥样硬化的作用。

关键词  动脉粥样硬化；斑块内出血；离经之血；瘀；宁心痛颗粒

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.032

基金项目  江苏省自然科学基金面上项目（No.BK20161115）；南京市中医药青年人才培养计划项目（No.ZYQ20009）

作者单位  南京中医药大学附属南京中医院（南京 210000）

通讯作者  顾宁，E-mail：jsguning@163.com

引用信息  陈蕊，顾宁.“离经之血便是瘀”理论与动脉粥样硬化斑块内出血内在关联初探［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：374-377.

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）斑块内出血（intraplaque hemorrhage，IPH）是指斑块内新生血管渗漏或破裂导致血液进入斑块的情况，是进展期斑块的重要特征，加重斑块易损性，极易导致斑块破裂及血栓形成，是急性心脑血管事件的强预测因子［1］。通过长期的临床观察与基础研究，本课题组发现，IPH与中医“离经之血”在形成过程、病因病性、致病机制方面有较多相似与相通之处，可采用中医治疗“离经之血”的方法对IPH进行干预，或可取得较好的临床与实验效果。

1  “离经之血便是瘀”理论的形成与发展

1.1  “离经之血”的概念及病理特点

清代唐宗海明确提出了“离经之血”的概念，并做出了详尽的论述，例如，《血证论·瘀血》云：“吐衄便漏，其血无不离经。”瘀血的形成常常先有出血的过程［2］，这一点与IPH极为相似。血液不在脉中运行而逸出脉外，形成出血，即为“离经之血”［3］。出血与瘀血密切相关，互为因果。一方面，很多出血情况的发生，是由于内有瘀血阻塞脉道，导致血液被迫溢于脉外。另一方面，出血会导致离经之血停聚于体内，不能及时排出或消散，产生瘀血。故而出血之证，常有瘀血之象，与IPH导致斑块扩大、斑块破裂甚至血栓形成有相似之处［4］。

从生理功能方面来看，《难经·二十二难》：“血主濡之。”其将血液的作用概括为濡养和滋润。《血证论·吐血》曰：“平人之血，畅行脉络，充达肌肤，流通无滞，是谓循经，谓循其经常之道也。”正常状态下，血液在脉管中循经而行、周流不息、濡养全身，既不会逾轨而出，也不会壅滞瘀塞［5］。若血液离经出道并滞留在机体组织或腔窦内，即为“离经之血”。“盖血初离经，清血也，鲜血也，然既是离经之血，虽清血、鲜血亦是瘀血”，唐宗海指出无论离经之血形态如何，只要未循常道，离于脉外，便可称之为“瘀血”。病理作用方面，离经之血所化生的“瘀血”不仅失去了其营养和濡润的生理作用，与具有生理功能的血液迥然不同、不能相合，而且会进一步对人体产生致病作用，故其既是病理产物，又是致病因素。即唐宗海言“凡系离经之血，与荣养周身之血，已睽绝而不合”“既与好血不相合，反与好血不相能，或壅而成热……日久变证，未可预料”“此血在身不能加于好血，而反阻新血生化之机，故凡血证总以去瘀为要”［6］。

1.2  “离经之血便是瘀”中“瘀”的内涵和外延

《说文解字》有云：“瘀，积血也。”瘀血是指体内血液停积而形成的病理产物，既包含脱离了正常运行轨道的血液（离经之血），又包括由于各种原因导致的血脉及脏腑中运行不畅而滞留的血液。瘀血的理论，始于《黄帝内经》，立名于《金匮要略》，发展及鼎盛于明清。早在《黄帝内经》即有“血泣”“恶血”“脉不通”等有关瘀血证的记载；张仲景在《金匮要略·惊悸吐衄下血胸满瘀血病篇》中首次提出“瘀血”之名称，在《金匮要略·血痹虚劳脉证篇》及《伤寒论》中又提出了“干血症”“蓄血证”“热入血室”等各种瘀血类型，并制定“当下之”的治疗原则。历代医家也根据瘀血的病理有多种阐发，如留血、著血、凝血、血痹、积血等均是指血液停积不运，凝著于体内；贼血、恶血均指可危害人体健康之血；死血、干血、老血、败血等是指已无生理功能、淤积日久之血［4］。

现代医学研究方法和手段的不断进步为中医理论的拓展和创新提供了有力的研究工具，中医对“瘀”的认识也在不断深入，“离经之血便是瘀”中的“瘀”也被赋予了更深层次的内涵，可有狭义和广义之分。狭义的“瘀”是指瘀血，广义的“瘀”所指范围更广，是指由于血液不循常道、流动缓慢甚至停滞，淤积在体内而产生的一系列病理产物，包括瘀血，也包括随血液一同停聚在斑块内的脂质成分（痰浊）、炎性因子（毒邪）等，以上这些都属于广义的“瘀”（即病理产物）的范畴。其中，痰、饮、瘀实为“一源而三岐”，均为病理状态下津液输布代谢失常所致。《金匮要略》：“血不利则为水”，《血证论》：“血积既久，亦能化为痰水”，都说明了痰瘀之间可以相互转化：离经之血瘀于脉外、阻滞气机、津液停积为痰；痰饮瘀阻脉络，迫血离经外逸、聚而为瘀。

唐宗海在关注“离经之血”、痰饮瘀转化的同时也尤为重视“气”的作用：“人之一身，不外阴阳，而阴阳二字，即是水火，水火二字，即是气血。”气属阳、血属阴，气主温运、血主濡润，阴阳互根、相生相长。“气”“血”关系密切，主要体现在气能生血、气能行血、气能摄血。气血循行全身，气无血不生，血无气不达，唐氏有言：“载气者血也，而运血者气也”，故治疗血瘀时应充分兼顾到气，不能单纯治瘀治血，只有认识到气血密切相关，才能更好地把握“瘀”的治疗原则。

1.3  “金陵医派”代表人物傅宗翰对“离经之血为瘀血”的概括和创新

一种理论观点的确立和发展壮大，离不开一代代中医人的不懈传承。及至当代，“金陵医派”代表人物、南京市中医院（南京中医药大学附属南京中医院）建院元老之一的傅宗翰教授总结前人观点、结合自身经验，将“离经之血为瘀血”病机归纳为：人体各种组织器官出血所产生的离经之血未能及时清除，留而为瘀；血流路径改变，部分血液难以顺利参与有效循环。傅宗翰教授特别指出，在各种新生物的血供（新生血管）中存在血失常度的情况，导致“外表无出血性离经之血”，这些血液停聚在身体某些部位，导致全身或心脑等重要脏器供血不足，甚至无血供的情况［7］。这种情况与IPH极为类似：AS斑块可以视为血管内异常新生物，斑块内有新生血管长入，新生血管渗漏或破裂导致IPH的发生，而IPH可使AS斑块迅速增大甚至破裂导致血栓形成。除此之外，傅宗翰教授亦强调气与血密不可分，如《医林改错》记载：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀。”若气虚不能摄血，血不循经，溢于脉外，也为瘀血。所以治疗上，治血必先治气，凡气滞者宜行气，气虚者宜补气［8］。

2  IPH与“离经之血便是瘀”理论内在关联性

2.1  IPH的概念及致病机制

IPH是由于斑块内新生血管渗漏或破裂导致血液进入斑块内的一种现象，可在短期内导致斑块面积增大，甚至破裂，加剧斑块不稳定性［9］。新生血管的形成是由于斑块内存在缺血、缺氧、炎症介质刺激等微环境，是AS的一种代偿性反应。有临床研究发现，AS斑块不稳定的病人，斑块内新生血管检出率高［10］。

斑块内新生血管渗漏或破裂导致IPH并加剧斑块易损性的可能原因：1）新生血管为炎症细胞、血细胞、脂质、坏死物质进入斑块提供了通道，更容易形成炎性因子浸润、脂质堆积的不稳定的微环境，可进一步扩大AS斑块脂质中心、破坏纤维组织完整性以及降解细胞外基质。2）这些新生血管仅由内皮细胞构成、缺少基底膜及结缔组织支撑，故而较正常血管具有脆弱、不成熟、管壁薄、完整性差、通透性大等特点。新生血管的上述特点一方面使得血管内的血细胞易漏出管壁形成IPH，另一方面在血流动力学有改变时更易破裂出血［11］。IPH使斑块体积迅速增加，而且聚集的大量炎性因子作为血管生成强刺激物使高通透性的滋养血管继续延伸扩大，进一步增加IPH发生的机会，并导致更多炎性细胞浸润，形成AS斑块不稳定的正反馈机制，加剧斑块的易损性。

2.2  IPH与“离经之血便是瘀”的关联性

IPH导致红细胞破裂、溶血，含有大量非酯化胆固醇的破碎红细胞膜和血液中的游离胆固醇在斑块内聚集，巨噬细胞迅速动员，吞噬、清理这些脂质成分，吞噬了大量脂肪的巨噬细胞转化成为泡沫细胞，泡沫细胞不断增多、融合，是构成AS斑块的脂质核心的最主要成分，最终导致斑块脂质中心进一步扩大，加重斑块易损性［12］。

依据中医理论共识，红细胞破裂、堆积属于中医“瘀血”的概念，脂质聚集、泡沫细胞形成则属于“痰浊”，“痰”“瘀”同源，并可相互转化，且都既是病理产物，又是致病因素，同属广义的“瘀”的范畴。IPH引发的红细胞破裂、脂质堆积可导致脂质核心扩大、AS斑块面积增大、斑块破裂甚至血栓形成，上述这些现象皆可归属于“病理产物”范畴；而所导致的AS斑块不稳定等“致病因素”可诱发或加重急性心脑血管事件，示意图见图1。

“离经之血”是由于气虚无力摄血及行血，血液不循常道、逸于脉外，失去生理作用，变为致病因素，形成病理产物，聚于体内，聚而为“瘀”（广义的“瘀”），并进一步壅阻气机，导致血行不畅，加重原有疾病。 故而，IPH从形态、病因病机、发展过程等方面均与“离经之血”有相通及相似之处。

3  基于“离经之血便是瘀”理论与AS斑块内出血内在关联性的科研思路初探

3.1   “宁心痛颗粒”拟方思路及前期研究基础

江苏省名中医顾宁教授秉承“金陵医派”学术思想，以中医“气血理论”为基础，创制了具有自主知识产权、经江苏省食品药品监督管理局批准的院内中药制剂（苏药制字Z04000781）“宁心痛颗粒”，对冠心病心绞痛临床疗效确切［13］。

顾宁教授从“阳微阴弦”理论出发，认为正气虚衰、邪气过盛是冠心病发病的根本原因［14］。具体来说，气虚是AS斑块易损之“本”，瘀血及痰瘀是“标”，气虚血瘀痰阻是易损斑块的重要病机。一项纳入207 793例冠心病病人的中医证型分布规律研究显示，全国各地区均以血瘀、气虚、痰浊为基本证素，这也为上述理论提供了临床验证［15］。

方中重用黄芪，升发温运、补益心气，为君药；川芎为血中气药，活血通络兼可行气止痛；葛根可鼓舞脾胃清阳之气上升，填充胸中大气，与川芎共为臣药；同时佐以清热解毒、活血通脉之毛冬青，以及辛温化痰、祛风通窍之细辛；具有益气活血、化痰祛瘀、通脉止痛之功效［13］。

本课题组通过临床研究发现，宁心痛颗粒可改善冠心病病人左室舒张功能、临床症状及中医证候积分，降低总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，降低血清白介素-6（IL-6）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）等炎性因子水平［16-19］。动物实验亦证实了宁心痛颗粒可降低易损斑块模型兔血脂及炎性因子水平，降低斑块内膜-中膜厚度，增加纤维帽厚度，稳定易损斑块［20-21］。细胞实验方面，宁心痛颗粒及其有效组分（黄芪多糖、藁本内酯）可通过上调肝X受体α（liver X receptor α，LXRα）、三磷酸腺苷结合盒转运体A1（ATP-binding cassette A1，ABCA1）表达，抑制巨噬细胞对氧化修饰低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoproteins，ox-LDL）的净摄入，增加胆固醇逆转运，减少脂质在巨噬细胞内聚集，从而发挥抑制巨噬细胞泡沫化、稳定易损斑块、抗AS的作用［22］。

3.2  “宁心痛颗粒”可能通过激活Mhem上相关通路改善IPH所致斑块不稳定

有研究显示，IPH可诱导巨噬细胞极化形成一种新的亚型——Mhem，其完全不同于经典的M1、M2型巨噬细胞［23-24］，可激活CD163/转录激活因子1（ATF-1）/肝脏X受体（LXR）/ABCA1通路，增加胆固醇逆转运，抑制巨噬细胞对ox-LDL的净摄入，抑制巨噬细胞泡沫化，从而抑制IPH所致的AS斑块不稳定，发挥抗AS、稳定易损斑块的作用［25-27］。本课题组前期通过细胞、动物实验及临床试验已经证实了宁心痛颗粒可以通过上调LXRα、ABCA1表达发挥抗AS、稳定斑块的作用。而IPH的中医本质是气虚不能摄血、血液离经出道、壅而为瘀、酿生痰浊，具有益气、活血、化痰作用的宁心痛颗粒能否通过激活Mhem型巨噬细胞上CD163/ATF-1/LXR/ABCA1通路增加胆固醇逆转运，抑制巨噬细胞泡沫化，改善由IPH所致的斑块不稳定，发挥抗AS的作用，将是本课题组未来的研究方向。

4  小  结

综上所述，IPH在形态、病因病机、发展过程等方面均与“离经之血”有相通及相似之处。在中医“离经之血便是瘀”的理论指导下，如何运用现代医学的技术与手段，对传承“金陵医派”理法方药精髓的“宁心痛颗粒”进行深入的基础和临床研究是当前研究的重点与难点，故将文献汇总与心得体会赘述如上，以期为“金陵医派”的守正与传承、传统中医理论及治法的创新与探索提供一些思考。

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（收稿日期：2022-08-13）

（本文编辑王丽）