加味当归补血汤治疗慢性心力衰竭伴贫血的Meta分析

李吉旭 张林 孟宪亮 李伟 陆海楠

摘要  目的：运用Meta分析评价加味当归补血汤治疗慢性心力衰竭伴贫血的临床疗效。方法：检索中文数据库［中国知网、维普、万方、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）］和英文数据库（EMbase、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science），收集加味当归补血汤治疗慢性心力衰竭伴贫血的随机对照试验（RCTs），采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析。结果：共纳入11项RCTs，涉及870例病人。Meta分析显示：试验组治疗后临床有效率明显高于对照组［OR＝3.54，95%CI（2.34，5.35），P＜0.000 01］，中医证候评分明显低于对照组［MD＝－3.93，95%CI（－4.57，－3.28），P＜0.000 01］，N末端B型利钠肽原明显低于对照组［MD＝－1 104.11，95%CI（－1 669.10，－539.13），P＝0.000 1］，左室射血分数明显高于对照组［MD＝8.02，95%CI（6.71，9.33），P＜0.000 01］，血红蛋白水平明显高于对照组［MD＝13.52，95%CI（3.95，23.09），P＝0.006］。结论：现有证据表明，加味当归补血汤可有效改善慢性心力衰竭伴贫血病人的心功能和贫血状态，提高治疗有效率。

关键词  慢性心力衰竭；贫血；加味当归补血汤；临床疗效；Meta分析

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.02.021

Meta-analysis of Modified Danggui Buxue Decoction for the Treatment of Chronic Heart Failure with Anemia

LI Jixu， ZHANG Lin， MENG Xianliang， LI Wei， LU Hainan

Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250000， Shandong， China

Corresponding Author  MENG Xianliang， E-mail： mengxianliang@163.com

Abstract  Objective：To evaluate the efficacy and safety of modified Danggui Buxue Decoction for the treatment of chronic heart failure（CHF） with anemia by Meta-analysis.Methods：The Chinese（CNKI，VIP，WanFang，SinoMed） and English（EMbase，PubMed，Cochrane Library，Web of Science） databases were searched to collect randomized controlled trials of modified Danggui Buxue Decoction for the treatment of CHF with anemia.Meta-analysis was performed using Revman 5.4.1 software.Results：A total of 11 RCTs with  870 patients were included.Meta-analysis showed that the clinical effective rate in observation group was significantly higher than that in control group（OR＝3.54，95%CI 2.34-5.35，P＜0.000 01），the traditional Chinese medicine（TCM） score was significantly lower than that in control group（MD＝－3.93，95%CI －4.57-－3.28，P＜0.000 01），the N-terminal B-type natriuretic peptide（NT-proBNP） was significantly lower than that in control group（MD＝－1 104.11，95%CI －1 669.10-－539.13，P＝0.000 1），the left ventricular ejection fraction（LVEF） was significantly higher than that in control group（MD＝8.02，95%CI 6.71-9.33，P＜0.000 01），and hemoglobin（Hb） was significantly higher than that in control group（MD＝13.52，95%CI 3.95-23.09，P＝0.006）.

Conclusion：Available evidence indicates that Modified Danggui Buxue Decoction can effectively improve cardiac function and anemia in patients with CHF and anemia，and improve clinical efficacy.

Keywords   chronic heart failure; anemia; modified Danggui Buxue Decoction; clinical efficacy; Meta-analysis

基金项目  上海市名老中医学术经验研究工作室建设项目（No.SHGZS-2017014）

作者单位  1.山东中医药大学（济南 250000）；2.泰安市中医医院（山东泰安 271000）；3.上海中医药大学

通讯作者  孟宪亮，E-mail：mengxianliang@163.com

引用信息  李吉旭，张林，孟宪亮，等.加味当归补血汤治疗慢性心力衰竭伴贫血的Meta分析［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2024，22（2）：320-325.

心力衰竭是心脏结构或功能异常使心室充盈或射血能力受损，心排血量不能满足机体代谢需求，根据发病时间、速度不同，分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭。流行病学调查显示，我国慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）病人约400万例［1］，而心力衰竭伴贫血的病人亦不在少数。一项针对亚裔心力衰竭病人的研究显示，33%～50%的病人存在贫血［2］。通过纠正CHF病人的贫血状态可延长生存时间，但是临床上增加红细胞的选择很少［3］，输血作为改善贫血的短期疗法，只能提供暂时的益处，并且有很多风险，国外有研究指出，未经治疗的贫血约增加10%死亡风险，经输血治疗的贫血约增加70%死亡风险［4］；此外，国外荟萃分析表明，新型促红细胞生成素（ESA）在纠正贫血的同时，会增加血栓栓塞事件的发生率［5］；研究表明，静脉铁剂可改善CHF伴贫血病人美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级、运动能力等，且不会增加不良事件［6］，然而缺乏大规模、多中心的心血管死亡率和发生率终点事件，以确定静脉铁剂对CHF病人的长期疗效和安全性［7］。CHF伴贫血病人具有多因素性、病因病机复杂性的特点，作用单一、靶点明确的西药必定存在某方面的缺陷，很大程度上阻碍了该病的治疗，因此，中西医结合有取长补短的优势，故本研究系统评价加味当归补血汤治疗CHF伴贫血的疗效，为临床应用提供参考。

1  资料与方法

1.1  纳入标准

1.1.1  研究类型

加味当归补血汤治疗CHF伴贫血的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。

1.1.2  研究对象

符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［1］或欧洲心脏病学会CHF诊断标准［3］，确诊为CHF，并且血红蛋白（Hb）水平降低（女＜120 g/L，男＜130 g/L）。

1.1.3  干预措施

对照组采取常规抗心力衰竭药物联合铁剂，包括强心剂、利尿剂、铁剂、福辛普利钠、美托洛尔等药物治疗；试验组在对照组基础上联用加味当归补血汤。

1.2  排除标准

非RCTs；综述、会议报道、病例报道；研究方案不合理、数据错误及统计方法不恰当的文献；无诊断标准或不符合CHF诊断标准；合并肿瘤及严重肝、肾功能不全者；重复发表的文献仅选取数据最全的1篇。

1.3  结局指标

临床有效率；中医证候积分；N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）；左室射血分数（LVEF）；Hb。

1.4  文献检索策略

检索中文数据库［中国知网、维普、万方、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）］和英文数据库（EMbase、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science）中加味当归补血汤治疗CHF伴贫血的RCTs。中文检索词为“当归补血汤”“慢性心衰”“心力衰竭”“贫血”；英文检索词为“Danggui Buxue Decoction”“chronic heart failure”“heart failure”“anemia”，时间为建库至2022年6月15日。

1.5  文献筛选与资料提取

由2名研究员独立筛选和提取资料，有争议的文献通过第3位研究员确认。首先，将检索题录入EndNote剔重；然后阅读题目剔除明显不相关文献，阅读摘要排除非RCTs；最后阅读全文，确定纳入文献。提取的资料包括基线资料（题目、第一作者、发表时间、年龄、例数、病程、干预措施、疗程）和结局指标。

1.6  文献质量评价

采用Cochrane系统评价手册5.4.1评估工具，具体评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法、结局数据是否完整、选择性报告结果及其他偏倚7个条目，分为低风险、未确定和高风险3个等级。

1.7  统计学处理

采用RevMan 5.4.1软件进行Meta分析，二分类变量和连续性变量分别用比值比（OR）和均方差（MD）表示效应值，若研究结果间异质性小（P＞0.1且I2＜50%），则采用固定效应模型，反之，采用随机效应模型。最后，通过绘制漏斗图分析发表偏倚风险。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  文献检索结果

初检文献563篇，包括中文文献432篇，英文文献131篇；经过筛选，最终得到文献11篇［8-18］，全部为中文文献。文献检索流程及结果详见图1。

2.2  纳入研究的基本特征

本研究纳入文献11篇，涉及病人870例，均为住院病人，其中，试验组435例，对照组435例。两组基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。详见表1。

2.3  纳入文献偏倚风险评价

纳入的11项研究［8-18］均为RCTs。11项研究［8-18］均提及“随机”字样，4项研究［8-10，16］采用随机数字表法，1项研究［13］采用随机抽样法，1项研究［18］采用随机抽签法，5项研究［11-12，14-15，17］未描述具体随机方法；所有文献均未提及分配隐藏和盲法，纳入研究结局数据均完整；所有研究均未对退出或失访的情况进行报道，故存在偏倚风险的可能。详见图2、图3。

2.4  Meta分析结果

2.4.1  临床有效率

8项研究［8-10，14-18］报道了治疗后临床有效率，各研究间异质性可接受（P＝0.95，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后临床有效率明显高于对照组［OR＝3.54，95%CI（2.34，5.35），P＜0.000 01］。详见图4。

2.4.2  治疗后中医证候积分

4项研究［9，12-13，15］报道了中医证候积分，各研究间异质性可接受（P＝0.57，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后中医证候积分明显低于对照组［MD＝－3.93，95%CI（－4.57，－3.28），P＜0.000 01］。

2.4.3  NT-proBNP

4项研究［9-10，12，15］报道了NT-proBNP水平，各研究间异质性可接受（P＝0.93，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组治疗后NT-proBNP水平明显低于对照组［MD＝－1 104.11，95%CI（－1 669.10，－539.13），P＝0.000 1］。

2.4.4  LVEF

3项研究报道了LVEF［10-11，14］，各研究间异质性可接受（P＝0.79，I2＝0%），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示，观察组治疗后LVEF水平明显低于对照组［MD＝8.02，95%CI（6.71，9.33），P＜0.000 01］。

2.4.5  Hb

7项研究［8-12，14-15］报道了Hb，各研究间异质性较大（P＜0.000 01，I2＝98%），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，试验组Hb水平明显高于对照组［MD＝13.52，95%CI（3.95，23.09），P＝0.006］，详见图5。进行敏感性分析，依次剔除7项研究，其I2值与剔除前合并效应量比较差别不大且结局指标未发生显著变化，证明结果较稳健。

2.4.6  发表偏倚分析

对加味当归补血汤联合常规西药治疗CHF伴贫血病人有效率进行漏斗图分析，结果显示，分布不完全对称，表示可能存在潜在的发表偏倚风险。

3  讨  论

目前CHF伴贫血的机制不明，主要涉及以下几方面：1）CHF病人营养缺乏，促红细胞生成素和铁元素缺失［19］；2）CHF治疗中使用血管紧张素转换酶抑制剂，导致促红细胞生成素减少；3）肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活导致水钠潴留，出现稀释性贫血；4）CHF病人普遍存在慢性炎症，进而诱导铁调素增加，抑制肝细胞和巨噬细胞铁的释放，增加网状内皮系统铁的储存［20］。CHF属中医学“心悸”“水肿”“喘证”范畴［21］，总属于本虚标实之证，本虚以气虚、阳虚为主，标实以瘀血、水饮居多，治疗以益气温阳、化瘀利水为主［22］，加味当归补血汤中以黄芪、当归为君药补气生血，桑寄生、淫羊藿温肾益精，丹皮活血，茯苓利水渗湿，诸药合用共奏补虚泻实、益气活血、温肾利水之效。现代药理学研究证明，黄芪、当归药对可以改善造血微环境，促进促红细胞生成素的生成［23-24］，同时减轻心肌损伤，增强心肌收缩力，改善心功能［25］；桑寄生、茯苓具有不同程度的利尿作用，可减轻心脏后负荷，改善心功能［26-27］；丹皮中含丹皮酚可通过BRCA1基因依赖的核因子E2相关因子2（Nrf2）抗氧化信号通路显著抑制H9c2细胞内活性氧（ROS）水平，增强心肌细胞抗氧化能力［28］；淫羊藿苷可通过调控p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路起到减轻缺血再灌注损伤的作用，且可发挥一定的缓解炎症反应、氧化应激反应效果［29］。

Meta分析结果显示，试验组病人临床有效率明显高于对照组，中医证候积分明显低于对照组，表明加味当归补血汤可明显改善CHF病人的临床症状和临床疗效。NT-proBNP是脑钠肽（BNP）前体，受贫血影响较小［30］，可作为心功能变化的独立预测因子，LVEF能有效反映CHF治疗后的心脏泵功能［31］，试验组NT-proBNP水平明显低于对照组，LVEF明显高于对照组，表明加味当归补血汤可增强病人心肌收缩力，改善心功能。CHF病人红细胞减少，携氧能力下降，一氧化氮（NO）释放导致血管舒张，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统激活，病人心率加快，心力衰竭症状加重，同时会加重水钠潴留［32］，徐世莹等［33］指出，CHF病人Hb水平与二尖瓣环舒张早期与心房收缩期峰值速度比率（E/A）呈正相关，因此，纠正贫血可以改善病人的心功能。Meta分析结果表明，试验组病人Hb水平高于对照组，表明加味当归补血汤可有效促进心力衰竭病人Hb的再生，改善病人的贫血状态。有研究表明，黄芪和当归可通过恢复T细胞免疫应答网络的平衡，恢复造血干细胞的造血功能，且协同用药优于单药［34］。

本研究局限性体现在以下方面：1）文献纳入不够全面，诸如增刊和灰色文献无法获取，可能存在发表偏倚；2）研究样本量小，证据可靠性低；3）纳入文献普遍未实施盲法，试验设计未遵循分配隐藏原则，会导致实施偏倚；4）纳入研究的观察时间从2周至3个月不等，一方面存在治疗效果的偏倚，另一方面远期疗效及不良反应未知；5）纳入的研究均未对不良反应进行报道，长期应用加味当归补血汤安全性未知。因此，在后续研究中应注重方法学质量的提升，应用盲法以提高证据支持度，减少偏倚风险。

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（收稿日期：2022-09-21）

（本文编辑王丽）