GCH1基因新的点突变致多巴反应性肌张力障碍1例

吴玉娇　姜荆　刘学伍

患者，女，18岁，因“走路不稳、写字困难5年”就诊于本院神经内科。5年前患者出现走路不稳、写字困难，行走需人搀扶，运动后加重，有晨轻暮重现象，摆臂正常，无肌肉萎缩，无四肢不自主抖动，无嗅觉减退、便秘、快速动眼期睡眠行为障碍，无饮水呛咳、吞咽困难及言语不利。发病以来精神、食欲、睡眠、大小便正常。神经系统查体：高级神经活动正常，脑神经检查阴性，四肢肌力正常，四肢肌张力增高，直线行走不能，四肢腱反射（），双侧病理征阴性，深浅感觉正常，脑膜刺激征阴性，右足内翻。眼科检查未见K-F环。血常规、红细胞沉降率、血生化、凝血功能、血清铜、血清铜蓝蛋白、甲状腺功能、风湿系列检查未见明显异常。颅脑磁共振平扫＋磁敏感加权成像未见明显异常。诊断考虑：运动诱发肌张力障碍？多巴反应性肌张力障碍（DRD）？

给予患者美多芭（产自上海罗氏制药有限公司，每片含左旋多巴200 mg，苄丝肼50 mg）早晚各口服1/4片， 服药次日症状改善。取患者静脉血3 mL送全外显子组测序，结果显示患者GCH1基因存在c.626＋2T＞A的杂合变异（图1），HGMDpro数据库未见报道。该变异在gnomAD普通人数据库东亚人群中的频率为0（PM2_Supporting）；存在功能缺失（LOF）致病机制的基因的经典剪切位点变异（PVS1）。基于以上证据，判定该变异为疑似致病性变异（PM2_Supporting＋PVS1）。患者母亲有相似症状，对患者父母进行Sanger测序，结果显示患者母亲GCH1 基因c.626＋2T＞A位點存在杂合变异，而其父亲此位点未发现变异（图1），结合基因检测结果，该患者确诊为DRD。

讨论DRD患病率低，大约为5/1 000万，具有常染色体显性（AD）或常染色体隐性（AR）遗传两种方式，其中AD更为常见。目前发现与之有关的基因包括编码三磷酸鸟苷环化水解酶1（GCH1）、酪氨酸羟化酶（TH）、6-丙酮酸四氢生物蝶呤合酶、墨蝶呤还原酶和醌二氢蝶啶还原酶的基因[1]。GCH1基因突变是AD中最常见的病因，所有DRD病例当中大约有50%是由GCH1突变引起的[2]。GCH1基因位于人类14号染色体（14q22.1-q22.2）上，GCH1是催化四氢生物蝶呤（BH4）合成的第一种酶，也是限速酶，将三磷酸鸟苷转化为D-赤7，8-二氢新蝶呤三磷酸。TH催化左旋酪氨酸生成左旋多巴，是催化多巴胺合成的限速酶，BH4是TH的辅因子，其缺乏会限制多巴胺或单胺类神经递质的合成，从而导致肌张力障碍[3-4]。DRD的临床症状具有昼夜波动的特点，这可能与BH4的半衰期短有关。GCH1杂合变异的患者通常合成的BH4水平较低，无法满足全天BH4的消耗，导致症状晨轻暮重[5]。

DRD中最明显的表型是发生在儿童早期的肢体为主的肌张力障碍，且小剂量左旋多巴即可明显改善症状。这种疾病通常表现为由足部肌张力障碍引起的步态障碍，后期发展为帕金森综合征和症状昼夜波动。初始症状通常为因足部屈曲-内翻（马蹄内翻足姿势）导致的步态困难。肌张力障碍可逐渐进展到全身，一般不发生智力、

小脑、感觉和自主神经障碍[6]。本例家系先证者儿童期起病，表现为行走不稳，写字困难，服用小剂量左旋多巴后症状明显改善，符合DRD临床特征。

DRD初始症状偶尔也会表现为手臂肌张力障碍、手的姿势性震颤或动作迟缓，与帕金森病（PD）症状相似。GCH1变异也是PD发生的危险因素之一，在GCH1基因突变的家族中有DRD和PD同时存在的现象，一些罕见的GCH1杂合变异与黑质纹状体细胞丢失有关，患者可在成年期表现为PD[7]。因此对于GCH1突变患者需长期随访。遗传性痉挛性截瘫（HSP）主要表现为下肢进行性无力和痉挛，与DRD具有相似症状。引起DRD、PD和HSP的GCH1突变发现于蛋白质的重叠区域，从而降低了突变位点单独影响表型的可能性，因此，其他遗传或环境修饰因素可能在疾病表现和突变中起作用[8]。许多DRD患者可出现下肢深反射活跃、踝阵挛和（或）纹状体趾（大踇趾的张力障碍性伸展），DRD临床表现多样，除运动症状外，还可伴随焦虑、抑郁、强迫症、睡眠障碍等非运动症状，因为DRD也是催化5-羟色胺合成的色氨酸羟化酶的辅助因子，其水平的降低与精神疾病共病（如抑郁症）有关[9]。因此该病需与PD、HSP相鉴别，可通过患者的临床表现、对小剂量左旋多巴的药物反应性以及基因检测进行鉴别诊断。

本例先证者基因检测显示GCH1基因c.626＋2T＞A位点存在杂合变异，为疑似致病点突变，该突变导致相应蛋白编码错误，失去功能，从而发病。其母亲有类似症状，且存在与先证者同样的突变位点。先证者及其母亲均为杂合子，符合AD发病机制。女性 GCH1变异携带者的外显率（约 87%）明显高于男性（约 38%）。雌性小鼠的5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺能神经元中GCH1 mRNA表达水平低于雄性小鼠[10]。本例家系中的2例患者均为女性，符合之前报道。这些与性别相关的差异提示性激素或X连锁修饰基因与GCH1突变基因功能之间的可能关系。

综上，DRD患病率低，女性多见，具有临床和基因异质性，易与其他疾病混淆，致使诊断延迟，基因检测有助于早期诊断。对于GCH1基因突变患者，需长期随访。

［关键词］张力障碍；GCH1基因；左旋多巴；基因检测；早期诊断

［中图分类号］R745.1［文献标志码］B

作者声明：吴玉娇、刘学伍参与了研究设计；吴玉娇、姜荆参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文，且均声明不存在利益冲突。

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（本文編辑 耿波 厉建强）