失血性休克后肾脏保护的研究进展

刘洁　李珺　张晶玉

［摘要］失血性抗休克是一种由于创伤等原因引起的临床常见的急危重症。尤其是肾脏在缺血缺氧后引起的局部组织灌注不足和细胞缺氧，极易导致急性肾损伤。临床上在不断探寻患者失血性休克后更安全、实用和有效的复苏方法，如从晶胶液体到高渗液体、从常压复苏到低压复苏、从纠正血压到恢复组织细胞的氧供、从维持血流动力学稳定到抑制细胞凋亡、从血管活性药到中药再到酶抑制剂的应用等等，以达到更好地保护肾脏的目的。本文就近年来关于失血性休克患者肾脏的保护研究进展进行综述。

［关键词］休克，出血性；肾脏；再灌注损伤；病因学；补液疗法；药物疗法；综述

［中图分类号］R692.5［文献标志码］A

Research progress of kidney protection after hemorrhagic shockLIU Jie， LI Jun， ZHANG Jingyu （Department of Anesthesiology， The Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730050， China）

［ABSTRACT］Hemorrhagic shock is a common acute and critical disease caused by trauma in clinic. In particular， local tissue hypoperfusion and cell hypoxia caused by renal ischemia and hypoxia can easily lead to acute kidney injury. In clinical practice， safer， practical， and effective resuscitation methods for patients with hemorrhagic shock are constantly explored to achieve the purpose of better protection of the kidney， such as the applications from colloidal crystal liquid to hypertonic fluid， from normal-pressure resuscitation to low-pressure resuscitation， from correcting blood pressure to restoring oxygen supply to tissue cells， from maintaining hemodynamic stability to inhibiting apoptosis， and from vasoactive drugs to Chinese traditional medicines to enzyme inhibitors. This article reviews the research progress of kidney protection for patients with hemorrhagic shock in recent years.

［KEY WORDS］Shock， hemorrhagic; Kidney; Reperfusion injury; Etiology; Rehydration therapy; Drug therapy; Review

腎脏是一个高灌注器官，具有多种功能，对于维持人体内环境的稳定有着重要的意义。失血性休克早期的液体药物复苏可以在一定程度上恢复机体组织的灌注，但常难以扭转肾脏损伤的发生发展[1]。失血性休克是否引起脏器的损伤，取决于脏器对于缺血的耐受程度，肾脏对缺血、缺氧十分敏感，是失血性休克中最容易受到损伤的器官之一。机体受到失血等急性创伤性刺激时使肾脏处于低灌注状态，会诱发肾小管的损伤。失血性休克导致微循环紊乱，致使肾脏内皮细胞和实质细胞破坏，最终肾功能出现急性进行性减退。传统的复苏手段（大量的液体药物）能够在一定程度上完成对肾脏的再灌注，但由于药物会改变肾脏原有的血流动力学状态[2]，引起肾脏血管收缩，导致肾皮质到肾髓质不可逆的损伤，最终发展为肾衰竭。缺血、缺氧、再灌注引起的交感肾上腺髓质系统的兴奋和多种炎性因子的释放，如细胞因子、黏附因子以及趋化因子等，也均会导致肾脏的损伤。

1肾脏缺血缺氧后的病理生理改变

目前理论认为，肾脏缺血缺氧后最先受到损伤的细胞是肾小管上皮细胞，失血、再灌注等因素启动了肾小管上皮细胞内的信号传导通路，从而增加了促炎性细胞因子在肾脏组织中的表达。在缺血缺氧后，肾脏尤其是肾小管上皮细胞极易失去极性，从而导致细胞变性、坏死和凋亡，肾小管被脱落的上皮细胞堵塞，肾血管内皮处的细胞间黏附因子表达上调，导致中性粒细胞产生活性氧（ROS），ROS调节基因编码的趋化因子和黏附因子通过受损的内皮细胞进入肾间质，从而激活炎症级联反应，最终导致肾衰竭。大量炎症细胞通过呼吸爆发等机制引起氧自由基增多，从而造成细胞凋亡，引发氧化应激等恶性循环，再次加重肾脏损伤[3]。因此导致急性肾损伤的因素主要是失血、炎症及肾脏细胞的凋亡。目前对失血性休克的肾脏保护研究主要是针对经液体和药物治疗后肾脏所产生的自由基、钙超载及细胞凋亡等几个方面。

2液体复苏对于失血性休克后肾脏的影响

传统的对于失血性休克一般建议给予大量的液体进行复苏，在短时间内通过大量输液维持机体循环的相对稳定并改善组织的灌注，这种治疗措施也被称为充分或是积极液体复苏。前期相关研究证实，在出血未得到有效控制前给予大量的液体进行复苏可增加组织水肿，并影响细胞代谢和免疫功能。大量的液体复苏也会导致稀释性凝血功能障碍，增加出血量[4]，减少组织供氧，加重酸中毒，导致相关并发症的发生率增加，致使患者病死率上升。其次大量输液后可以导致机体体温降低，低体温又增加弥散性血管内凝血（DIC）、酸中毒和多器官功能障碍综合征（MODS）的发生。再次输入大量液体（给予3倍失血量的液体）后会致血管内皮损伤，肾脏屏障功能减弱[5-6]。综上所述，传统意义的液体复苏在一定程度上加重了失血性休克后肾脏细胞的损伤，因此大量液体复苏并不是治疗失血性休克最理想的选择。

2.1限制性液体复苏对失血性休克后肾脏损伤的保护作用

失血性休克后的液体复苏对组织器官是缺血再灌注损伤过程，从现有的动物实验和临床资料来看，大部分前期研究表明，失血性休克后早期采取限制性液体复苏的策略，可在一定程度避免机体出现内环境紊乱，降低并发症的发生，改善预后。肾脏在缺血缺氧后Na+K+-ATP酶活性降低、自由基的脂质过氧化损伤与炎症反应密切相关。早期限制性液体复苏即可增加组织氧供和血液灌注；也可在一定程度上减轻缺血再灌注后Na+K+-ATP酶活性降低程度。

既往有研究发现，限制性液体复苏不仅可以增加失血性休克后组织器官的血液灌注和组织氧供，逐渐建立机体的有效循环，还可有效降低非控制性失血休克的死亡风险 [7]。动物实验结果证实，早期限制性液体复苏不仅能逐渐建立重要脏器的血液循环，降低组织灌注压，而且可减少氧自由基的产生[8]，这种复苏策略虽然不能完全避免缺血再灌注损伤，但损伤程度较早期大量液体复苏明显减轻[9]。同时大鼠失血性休克后采取限制性液体复苏能够减少缺血再灌注时炎症因子释放，减少肾脏尤其是肾小管上皮细胞的凋亡，从而达到对肾脏的保护作用，并有助于改善预后。

2.2高渗性溶液对于失血性休克后肾脏的保护作用

失血、再灌注等因素启动了细胞内的信号传导通路，从而增加了促炎性细胞因子在肾脏组织中的表达，产生趋化因子和黏附因子，最终导致了急性肾损伤，该过程主要是通过核因子κB（NF-κB）家族转录介导的[10]。相关研究表明高渗性溶液复苏主要是通过改善微循环和灭活氧自由基[11]，从而抑制了NF-κB的激活和黏附因子的表达，使多形性白细胞（PMN）的黏附、浸润减少，减轻了中性粒细胞介导的肾脏损伤。肾脏中的Toll样受体细胞免疫反应通路在缺血缺氧后被激活，树突细胞释放TNF-α、IL-12以及IL-Iβ等促炎因子[12]。高渗盐溶液能阻止PMN的活化，降低PMN的黏着、激活，减少氧自由基的产生等一系列免疫调节作用，并能使促炎细胞因子释放，减轻血管内皮细胞的损伤和炎症反应，从而起到对失血后肾脏的保护作用[13-14]。

2.3醋酸盐胶体平衡液对于失血性休克后肾脏的保护作用

醋酸盐胶体平衡液是目前临床上较常用的一种晶体液。其代谢速度快，可全身代谢，可在肝脏以外的组织器官（如肾脏、肌肉等）进行代谢，且不含乳酸盐[15]。ALMAC等[16]在動物实验中发现，在机体大量失血后采用醋酸盐胶体平衡液的复苏策略，其结果明显优于传统复苏策略，不仅可以恢复失血后肾脏的血流量（最高可达80%），而且可明显改善肾脏微循环内氧合作用，从而起到对肾脏的保护。

3药物复苏对于失血性休克后肾脏的保护作用

由于肾小管存在离子转运体，极易导致药物在肾小管内积聚。传统的药物复苏不仅不能起到肾脏的保护作用，可能还会导致肾小管的进一步损伤[17]。现阶段失血性休克后临床常用的复苏药物主要是以肾上腺素、去甲肾上腺素等为主的血管活性药物，其主要通过收缩血管、直接刺激平滑肌受体而发挥作用。

3.1中药对于失血性休克后肾脏的保护作用

肾脏缺血再灌注后，丹参可以抑制p-选择素和ICAM-1的表达，并降低肾组织髓过氧化物酶活性，减少白细胞浸润，改善肾功能。p-选择素在炎症早期存在于血管内皮中，是血小板活化的重要因素，而ICAM-1则促进白细胞的黏附和活化浸润。这些结果表明丹参在肾脏血管内皮细胞黏附分子的表达调节中具有潜力，可能通过抑制白细胞浸润和肾衰竭的发生发挥重要作用[18]。红景天中富含的人参皂甙能同时增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶在血液中的含量。番红花、黄芪、当归、益母草等中药提取物也能增加超氧化物歧化酶和过氧化氢酶在血液中的含量，对血管内皮细胞具有较好的保护作用，对自由基有较强的清除能力，并可改善肾脏的血液灌注，减轻肾小管间质的损伤，对大量失血后的肾脏起到保护作用[19-23]。

3.2组蛋白去酰化酶抑制剂（HDACI）对于失血性休克后肾脏的保护作用

近年来研究表明，HDACI对肾脏有着明显的保护作用，可以抑制肾脏组织因失血、再灌注等因素造成缺氧而产生的细胞凋亡，阻断病情向急性肾衰竭发展。既往有研究表明，HDACI通过阻断NF-κB途径，纠正重要脏器在失血性休克后功能的异常改变，改善全身低血压状况，缓解心血管系统失衡，抑制多种炎症基因表达，防止血管内凝血，减少组织内中性粒细胞聚积。其次HDACI可显著降低MAP激酶（磷酸化P38、磷酸化ERK）及IL-6相关因子的表达，增强抗炎因子IL-10的活性，从而阻断病情向严重的肾损伤甚至是肾衰竭演变[24]。严重失血后HDACI能促使PI3K发生乙酰化，激活PI3K-AKT生存途径，促使多种细胞因子的转录和表达[24]。在肾小管上皮细胞中活化后的AKT能够使促凋亡蛋白BAD（Bcl-2家族中与Bel-2和Bcl-xL相关的促凋亡蛋白）发生磷酸化，磷酸化的BAD激活AKT的下游蛋白，例如GSK-3β等蛋白，磷酸化的GSK-3β处于失活状态，导致β-catenin降解减少，通过增加抗凋亡蛋白Bcl-2生成促进细胞生存。研究发现，HDACI通过AKT/PKB信号转导通路发挥其抗凋亡作用，其首先促进H3K9乙酰化表达，进而乙酰化形式的H3K9进一步促进β-catenin与核染色质结合，导致Bcl-2转录表达[25]，还可减少促凋亡蛋白BAD生成，抑制失血性休克诱发的肾细胞凋亡。

3.3其他药物对于失血性休克后的肾脏保护作用

钙超载是失血性休克后肾脏损伤的重要原因之一，研究显示，肾脏缺血过程中Ca2＋-ATP酶活性受抑制，细胞内的Ca2＋外排障碍，造成细胞内钙超载。缺血过程中，细胞内氧化磷酸化水平降低，ATP合成减少及分解增多，引起细胞器膜结构破坏，致Ca2＋-ATP酶活性下降，发生钙超载[26]。相关实验显示，使用瑞芬太尼后肾小管上皮细胞内Ca2＋-ATP酶活性均升高，提示阿片类药物尤其是注射用瑞芬太尼可通过提高Ca2＋-ATP酶活性来减轻钙超载，从而减轻失血性休克后肾脏的损伤。最近的研究认为，促红细胞生成素Erythropoietin（EPO）是一种由缺氧诱导因子（HIF）家族诱导产生的多功能细胞因子超家族成员，在肾缺血再灌注模型中能够改善肾脏的功能[27]，也可以通过肾小管上皮细胞内钙通道和JAK2介导的信号通路发挥一系列的生理作用。通过去极化抑制Ca2＋内流以及使JAK2磷酸化，下调促炎因子，起到抗氧化的作用[28-29]。研究表明EPO能通过降低MDA、IL-6水平，增加SOD水平，从而发挥对失血性休克后肾脏的保护作用。

4其他治疗手段对于失血性休克腎脏的保护作用

失血性休克后常用的液体复苏可导致肾脏的低灌流缺血，最终导致急性肾衰竭。针对这种病理改变近年来有学者提出一种新方法——腹腔复苏。腹腔复苏也被称为腹膜透析液腹腔复苏，是一种能够有效逆转失血性休克液体复苏后导致持续性内脏微循环灌流不良的新方法。已有研究证明，腹腔复苏能够保护或减轻内脏器官损伤，从而预防MODS的发生。研究表明，新型丙酮酸盐溶液具有降低脏器缺血再灌注损伤的作用，并具有细胞保护的功能。在一定程度上能减轻酸性和高糖环境对细胞的毒性作用。应用丙酮酸进行腹腔复苏相关研究证实，其能够发挥特殊的抗氧化应激作用，从而减轻失血性休克家兔的重要脏器的损伤[30]。在静脉补液难以及时实施的情况下，选择口服或胃肠道补充新型丙酮酸盐溶液能达到液体复苏相近或相同的作用[31]，对于延长生命、为后续治疗争取时间具有积极意义。相关实验表明，大鼠失血40%时口服补液组与无补液组相比，肾脏组织内MAP激酶升高、血细胞比容明显降低，脏器功能指标显著改善[32]。充分证明口服补液不仅能有效恢复内脏器官的灌流，还能显著增加组织内MAP，维持组织器官的血浆渗透压和有效血容量，能够在一定程度减轻失血性休克对肾脏的损伤。

综上所述，随着研究的深入，失血性休克中对肾脏的保护研究不仅局限在恢复肾脏的血流灌注和血流动力学的稳定方面，在肾脏细胞分子机制及相关信号通路领域的研究也越来越深入。其中高渗盐溶液相对于传统的复苏液体，具有较强的携氧能力，在一定程度上可有效改善机体的微循环，并具有易储存、易运输、价格低等优点。HDACI不仅具有抑制促炎因子和减少细胞凋亡的功能，且具有质量轻、体积小、用量少且便于携带管理等优点，更有利于在临床推广应用。高渗盐复合HDACI是否对于失血性休克后的肾脏具有保护作用，还有待进一步研究探讨。

作者声明：刘洁、李珺、张晶玉参与了研究设计；刘洁、张晶玉参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文，且均声明不存在利益冲突。

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（本文编辑 耿波 厉建强）