多发性骨髓瘤累及胰腺患者的临床分析

应双伟，虞义建，张杰，沈健，杨艳，朱夏吟，邵燕萍，郭群依

台州医院 血液肿瘤内科，浙江 台州 317000

髓外受累（extramedullary disease, EMD）是多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）的一种侵袭性形式，以一个克隆和/或亚克隆独立于骨髓微环境而生长为主要特征[1]。目前公认的EMD定义仅限于由血行扩散引起的软组织浆细胞瘤且与骨结构没有接触，其在新诊断和复发/难治的MM患者中的发病率分别占0.5%～4.8%和3.4～14%，前者EMD通常累及皮肤和软组织；而后者可累及肝、淋巴结、中枢神经系统和胸膜等部位[2]。而胰腺受累（以下简称胰腺EMD）极为罕见，目前英文文献仅近40例报道[3]，本研究回顾分析浙江省台州医院近10年于血液肿瘤内科收治的4例MM合并胰腺EMD患者的临床表现、治疗及转归。

1 对象和方法

1.1 入组患者

回顾性分析2011年10月至2021年10月入住浙江省台州医院住院的MM患者。常规检测血常规、超敏C反应蛋白、生化、血清免疫球蛋白、血尿轻链及免疫固定电泳、β微球蛋白、肿瘤系列；骨髓检测形态学、免疫分型、染色体、荧光原位杂交 （fluorescence in situ hybridization, FISH）；影像学评估全身骨质破坏及EMD；MM诊断依据中国多发性骨髓瘤指南[4]；分期按照国际分期系统（international staging system, ISS）及Durie-Salmon分期系统进行分期[4]。

1.2 胰腺累及前MM患者的治疗和疗效评估

治疗方案选择参考当时中国多发性骨髓瘤指南[4]，主要采取蛋白酶体抑制剂为基础的联合化疗 方案，1 例采取自体干细胞移植巩固。疗效评价参照国际骨髓瘤工作组（international myeloma working group, IMWG）的疗效标准。

1.3 胰腺累及时的临床表现、影像学和病理学特征

考虑MM累及胰腺时，通过完善生化、淀粉酶、肿瘤系列、MM相关指标以及腹部B超、腹部平扫+增强CT或全身PET/CT等手段全面评估MM，同时采用经皮超声引导下穿刺活检术或超声内镜下细针穿刺术（endo-scopic ultrasonography guided fine needle aspiration, EUS-FNA）获取病理组织，常规石蜡包埋、切片、HE染色及二步法SP免疫组织化学检测，在显微镜下观察胰腺肿物组织中的细胞的成分及分布。

1.4 胰腺累及后MM患者的治疗转归

治疗主要分为局部和全身，局部予经皮肝穿刺胆道引流术（percutaneous transhepatic cholangiography and drainage, PTCD）或内镜逆行胰胆管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP）+胆道塑料支架置入术；全身予联合化疗，退黄护肝，以及抗感染、营养等对症支持治疗。通过症状体征、实验室指标以及影像学评价疗效。

2 结果

2.1 基本特征

4 例患者，男3 例，女1 例，年龄53～64 岁；3例IgG/λ，1例IgG/κ；DS分期IA期2例、IIIA期2例；ISS分期II期2例、III期2例；2例正常核型、2例存在复杂核型，1例存在1q21扩增；病例4初诊时存在全身多发骨质破坏，而其余3例无；4例在初诊时均不存在EMD，而胰腺EMD发生前或发生时均存在1个部位或以上的胸膜、腹膜、软组织、肝脏、淋巴结或硬脑膜的累及（表1）。分析骨髓及EMD中CD56的表达情况（表2），其中病例2和病例3中的胸腹水流式分析和胰腺EMD免疫组织化学的CD56均提示（-）。

表1 4例MM累及胰腺EMD患者的临床特征

表2 骨髓和EMD中CD56的表达情况

2.2 胰腺累及前治疗和疗效评估

以下4个病例的时间均从确诊日开始计算。

病例1：予PAD（硼替佐米+表柔比星+地塞米松）×4疗程，达完全缓解（complete remission, CR），未维持治疗，92.2 个月后出现贫血、肾功能不全，骨髓示原始浆细胞14%，PET/CT示：胸腹腔淋巴结肿大、胸膜、胰腺浸润。

病例2：予PCD（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）×4疗程，疗效达CR，未维持治疗，12个月后出现胸闷，胸水证实骨髓瘤性胸腔积液，但骨髓形态缓解（bone marrow remisson, BMR）及流式微小残留病变（minimal residual disease, MRD）阴性，再次行PCD×3疗程，期间出现间质性肺炎，治疗后好转，17.4个月后出现左脸颊浆细胞瘤，予DECP（顺铂+依托泊苷+环磷酰胺+泼尼松）×4疗程，肿物消退，未随访，31个月后眼黄乏力就诊，CT示胰腺肿物。

病例3：予PAD×4疗程，疗效达CR，未维持治疗；67.8个月后出现腰背部疼痛，CT示胸腰椎多发骨质破坏，骨髓示复发，予PCD×4疗程；72个月后PET/CT提示：全身骨弥漫不均匀骨质密度异常，左肝结节、左侧肾上腺占位，糖代谢增高，考虑MM浸润，予DECP×4疗程；75.3个月后出现眼黄、尿黄，腹部CT提示胰腺占位。

病例4：予RVD（来那度胺+硼替佐米+地塞米松）×4 疗程，疗效达非常好的部分缓解（very good partial response, VGPR），采集自体干细胞后继续巩固RVD×2 疗程，8.8 个月后行自体干细胞移植，移植2 个月后行PD（硼替佐米+地塞米松）方案维持，15.6 个月后血清游离轻链λ轻链288.2 mg/L， κ/λ 0.035（0.26～1.65），骨髓BMR，流式MRD 0.03%，考虑进展，给予VRD方案治疗2 周后出现头痛伴腹泻、伸舌右歪，颅脑MRI增强示“颅骨及硬脑膜多发结节”，脑脊液形态及流式细胞学未见异常。16.3个月后骨髓示原幼浆细胞占34.5%，完善PET/CT示：胰腺肿大，弥漫性糖代谢增高； 全身多发骨质破坏。腹部增强CT示：胰腺多发占位，伴胰管局限性扩张、胰腺炎，结合病史考虑胰腺浆细胞瘤。

2.3 胰腺累及的临床表现、影像学及病理表现

2.3.1 临床特征 3例乏力，2例腰酸，2例眼黄，1 例无不适；3 例表现为血淀粉酶升高（另1 例未检测），2 例胆红素升高，分别达150.5 μmol/L和 165.5 μmol/L；4例CEA均正常，2例CA199升高（其中病例3达2 250.3 U/mL）。

2.3.2 影像学特征 4例均累及胰头，病例1累及胰尾、病例4累及胰体尾；经腹B超对于早期胰腺EMD不敏感（如病例1和2未探及胰腺异常回声），超声内镜有更高的敏感性（如病例3）；CT多提示稍低密度，增强后轻度强化，伴或不伴胰胆管扩张；早期胰腺EMD，PET/CT的标准摄取值（standard uptake value, SUV）可轻度升高，如病例1（胰头及胰尾部局部肿大，FDG摄取异常，最大SUV约5.8，胰管轻度扩张）和病例4（胰腺肿大，FDG弥漫性摄取异常，最大SUV约4.9）；而后期的胰腺EMD，SUV常明显升高，如病例3（肝门部、胰头区见软组织密度团块影，最大SUV约20.2，见图1）；病例4曾怀疑过自身免疫性胰腺炎，增强CT见占位性病变，提示增强CT和PET/CT存在互补。

图1 多发性骨髓瘤累及胰腺的PET/CT表现

2.3.3 病理特征 病例2： （经皮超声引导下穿刺）镜下异型细胞显示浆细胞样外观，核圆形，偏心核，丰富的深嗜碱性细胞质，弥漫片状排列。免疫组化结果：CD38（+），CD138（+），Kappa（+），Lambda（-），CD56（-），Ki-67（40%+）。

病例3： （经EUS-FNA）镜下见少量固缩及退变坏死的异型细胞，核偏位，胞浆红染，大部分细胞挤压明显，间质疏松。免疫组化：CD38（少量细胞+），CD138（少量细胞+），CD56（-），Ki-67（高表达＞90%+），Kappa（-），Lambda（++）。

2.4 胰腺累及后MM患者的治疗转归

以下4个病例的时间均从确诊日开始计算。

病例1：PDD（硼替佐米+脂质体多柔比星+地塞米松）×1疗程后贫血、肾功能不全、恶性胸水改善，继续巩固PDD×2疗程，后因周围神经病，改予IDD（伊莎佐米+脂质体多柔比星+地塞米松）×1疗程，复查胰腺占位较前增大，予IRD（伊莎佐米+来那度胺+地塞米松）×2 疗程，胰腺肿物较前缩小，但短期再次进展，予PTCD术，后因合并感染性休克，100个月后死亡。胰腺EMD后总生存期（overall survival, OS）为7.8个月。

病例2：经皮超声引导下穿刺活检证实胰腺EMD，予DECP×2 疗程，总胆红素下降至27.7 μmol/L， 但同时继发严重肺部感染，后于当地继续对照支持治疗，于35个月后死亡。胰腺EMD后OS仅4个月。

病例3：通过EUS-FNA证实胰腺EMD，75.9个月后行ERCP下胆管支架置入术，76.4 个月复查PET/CT示：肝门部、胰头区见软组织密度团块影，边界不清，累及邻近门脉左右支、下腔静脉、右肾静脉， FDG摄取异常，最大SUV约20.2；原左肝结节及左侧肾上腺占位未见显示。考虑到患者体能状况差，病变广泛，胆红素异常升高，难以耐受强化疗，予IRD方案，期间出现肿瘤溶解综合征、败血症，于77个月后死亡。胰腺EMD后OS仅1.7个月。

病例4：拒绝胰腺穿刺和强化疗方案，予RD（来那度胺+地塞米松）方案治疗，17.9 个月后复查CA 199降至13.3 U/mL，19个月后复查示胰腺体尾部占位较前缩小，但胰周出现新发病灶，拒绝住院，20.9个月后末次门诊随访总胆红素达299 μmol/L，后1周死亡。胰腺EMD后OS仅4.9个月。

3 讨论

MM累及胰腺相当罕见，已报道的35例病例中，中位年龄为60岁，男女比例约2:1，本文4例，年龄53～64岁，男3例，女1例，跟文献报道相仿[3，5]。胰腺EMD与MM的诊断时间间隔为3 d到15 年不等，可发生于骨髓缓解期或进展期，也可以发生于自体移植后[3，6-7]。本中心4例胰腺EMD确诊距离MM最短时间为16.3个月，最长为92.2个月；3例同期存在髓内复发，1例发生在自体移植后。胰腺EMD以IgG和IgA两种亚型为主[8]，与MM的亚型特点一致，本中心4例均为IgG型，跟文献报道相仿。

EMD的发病机制尚未完全明确，有文献报道CD56表达的下调参与了EMD的发生[9]，本文病例2和病例3存在复杂染色体核型的同时，骨髓和胰腺EMD中CD56的表达明显下调可能起到一定的促进作用。

74%胰腺EMD累及胰头部（其中30%同时累及尾部），14%仅累及胰体部，12%表现为胰腺弥漫性肿 大[3]，本中心4例均累及胰头，病例1累及胰尾，而病例4的PET/CT示胰腺弥漫性肿大，SUV轻度升高，起初误诊为自身免疫性胰腺炎，完善增强CT示头体尾占位，与上述报道相仿，也提示增强CT与PET/CT有互补作用。此外，近半数胰腺EMD同时存在临 近脏器的受累，最常见的部位是胃、十二指肠和肝脏[3]，本文病例3同时累及肝脏、胆囊、腹腔淋巴 结。

胰腺EMD的临床症状与肿块的位置和大小密切有关。由于胰头最易累及，梗阻性黄疸和腹痛较为常见[3]。本文2例表现存在梗阻性黄疸表现，但4例均无明显腹痛，3例存在乏力，2例存在腰酸，1例无上述不适提示其发生比较隐匿。虽4例患者均未表现出腹痛，但3例经检患者的血淀粉酶均升高，因此仍需警惕急性胰腺炎的发生。

对于胰腺占位而言，胰腺癌需要着重鉴别，临床主要依赖肿瘤标志物、影像学和病理。胰腺癌多伴随血清CA199的升高，而既往报道的大多数胰腺EMD中，大多数血清CA199水平正常，而部分血清CEA水平明显升高[3]，而本中心患者的CEA均处在正常水平，血清CA199在2例中明显升高，尤其是病例3中CA199水平达到2 250.3 U/mL，后在病理中证实为胰腺EMD，而病例4虽未经病理证实但经过治疗后CA199曾降至正常，结合病史考虑胰腺EMD。胰腺癌和胰腺EMD在CT平扫中多表现为低密度或等密度，增强后多呈现轻度或者不强化，PET/CT可提高诊断敏感性[10]，但单独依靠CT和PET/CT来鉴别两者存在一定困难。目前可通过EUS-FNA、经皮超声引导下的活检术、CT引导下细针抽吸、手术四种措施获取胰腺肿物病理，本文病例2经皮超声引导下穿刺活检、病例3通过EUS-FNA获取病理且较为安全。

EMD作为MM的一种侵袭性形式，平均OS约36个月[5]。胰腺EMD出现时多伴随周边或者远处部位累及，常提示疾病终末期，在现有文献报道中，胰腺EMD确诊后最长的无症状随访期为2年，但随后出现复发[11]，而最短的生存时间仅为诊断后数天，感染是其主要的死因[3，12]。本中心4例确诊胰腺EMD时或之前均存在其他部位EMD的累及，确诊胰腺EMD后OS仅1.7～7.8个月，本文3例患者终末期合并了严重的感染，以上与文献报道相仿。

胰腺EMD由于部位的特殊性，往往需要局部联合系统治疗，局部治疗包括手术、放疗、PTCD引流、胆道支架置入等措施[3]，本文3例患者局部采取了PTCD和ERCP下胆管支架置入术。系统化疗尚未达成共识，含硼替佐米、来那度胺、铂类、蒽环类方案，如VRD、DT-PACE（地塞米松/沙利度胺/顺铂/阿霉素/环磷酰胺/依托泊苷）等可能会取得一定疗 效[12]，但是体能状态、肝功能不全和严重感染风险等限制了强化疗的广泛应用，本中心病例1和2采取了含蒽环类和铂类的化疗药物，病例3和4接受了含来那度胺的方案，虽早期获得部分缓解，但短期进展。而新型药物联合治疗（例如含CD38单抗、卡非佐米、塞利尼索等）或CAR-T等[2]是否能给该类患者带来更好的预后值得进一步探索。

综上，MM继发胰腺累及极为罕见，可在MM的不同阶段出现，常伴随或者晚于其他部位的EMD出现，一旦出现往往意味着疾病终末期，CD56表达下调可能参与其发生发展，目前尚无有效的治疗手段，新型药物的联合治疗或可改善疗效。