癌症相关缺血性脑卒中的临床特征及预后影响因素分析

黄萍 徐玲佳 黄益麒 傅国萍

癌症及心脑血管疾病是威胁我国居民生命健康的两大主要疾病。血栓形成是癌症的常见并发症，高达15%的癌症患者有急性缺血性脑卒中病史，而急性缺血性脑卒中是癌症患者死亡的第二大原因[1]。研究证实，癌症可直接或间接导致缺血性脑卒中，而卒中会进一步降低癌症患者的生活质量，两者密切相关[2-3]。本研究分析癌症相关缺血性脑卒中的临床特征及影响其预后的相关因素，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2018 年1 月至2022 年6 月绍兴第二医院医共体总院就诊的癌症合并缺血性脑卒中患者94 例，其中男58 例，女36 例，年龄49～89（64.37±7.82）岁。纳入标准：年龄≥18 岁；符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中缺血性脑卒中的诊断[4]；既往存在或本次住院被诊断为癌症活动期（癌症未临床治愈或已知复发或转移）；具备完整的检验及影像学资料。排除标准：颅内原发性或继发性恶性肿瘤及血液系统肿瘤；脑外伤病史；合并免疫系统疾病或其他严重内外科疾患。根据患者头颅MRI 弥散加权成像（diffusion-weighted imaging，DWI）高信号病变的不同分区征分为3 组：一区征组17 例，二区征组31 例，三区征组46 例[5]。采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评价患者出院90 d 预后，将0～2 分的30 例患者作为预后良好组，＞2 分的64 例患者分为预后不良组。本研究经医院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2022022），患者或家属均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般资料的收集 收集患者的性别，年龄，BMI，基础疾病患病情况（高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病、既往卒中），吸烟史及饮酒史，使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评价患者入院时神经功能。收集患者相关生化指标，包括TC、TG、LDL-C、FBG、糖化血红蛋白（glycated hemoglobinA1C，HbA1C）、肌酐、尿素氮、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、WBC、中性粒细胞、RBC、Hb、PLT、PT、APTT、TT、纤维蛋白原、D-二聚体。

1.2.2 影像学检查及DWI 不同分区征划分 对患者行MRI 检查。根据患者头颅MRI 的DWI 高信号病变分布情况划分：单侧前循环或后循环中的单个或多个DWI 高信号病变为一区征；单侧前、后循环或双侧前循环单个或多个DWI 高信号病变为二区征；双侧前循环和后循环单发或多发DWI高信号病变为三区征[5]。

1.2.3 影像学特征比较 比较不同分区征3 组患者的影像学特征，包括：（1）脑小血管病评价[6]：使用改良Fazekas 量表评估室周脑白质高信号（periventricular white matter hyperintensities，PWMHs）评分及深部脑白质高信号（deep white matter hyperintensities，DWMHs）评分，两部分之和为脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）总分；使用T2WI 评估基底核（basal ganglia，BG）扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）评分和半卵圆中心（centrum semiovale，CSO）EPVS 评分；使用T2WI 或磁敏感加权成像序列评估深部脑微出血病灶个数、脑叶脑微出血病灶个数；使用T2液体衰减反转恢复序列评估腔隙数；（2）脑小血管病负荷赋分：PWMHs 评分3 分或DWMHs 评分≥2 分记1 分，BGEPVS 评分加CSOEPVS 评分≥10 分记1 分，深部脑微出血病灶个数≥1 个记1 分，腔隙数≥1个记1 分，4 项评分相加为脑小血管病负荷[7]；（3）使用MR 血管成像评估脑动脉狭窄[8]：＜50%为轻度狭窄，50%～69%为中度狭窄，≥70%为重度狭窄。

1.3 统计学处理 采用SPSS 20.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，组内两两比较采用LSD-t检验。不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；多组间比较采用Kruskal-Wallis H 检验；组内两两比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic 回归模型分析癌症相关缺血性脑卒中的独立危险因素。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分区征3 组患者的一般资料比较 3 组患者肌酐、D-二聚体比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。一区征组患者的肌酐低于二区征组、三区征组，D-二聚体低于三区征组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），一区征组和二区征组患者的D-二聚体比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。二区征组患者的D-二聚体低于三区征组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 不同分区征3组患者的一般资料比较

2.2 DWI 不同分区征影像 DWI 不同分区征典型病例的影像学表现见图1。

图1 DWI 不同分区典型病例的影像学表现[A：左侧丘脑急性脑梗死，累及左侧后循环；B：右侧侧脑室旁，累及右侧前循环；C、D：二区征（同一患者），右侧额颞叶及右侧枕叶多发小点状脑梗死，累及右侧前后循环；E、F：三区征（同一患者），左侧基底节及脑室旁、左侧额颞叶、右侧颞叶、右侧枕叶病灶，累及双侧前循环及右侧后循环]

2.3 不同分区征3组患者的影像学特征比较 3 组患者的PWMHs 评分、BGEPVS 评分、CSOEPVS 评分、深部脑微出血病灶个数、脑叶脑微出血病灶个数、脑小血管病负荷比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。一区征组患者的上述指标均低于三区征组，差异有统计学意义（均P＜0.05），二区征组患者的深部脑微出血病灶个数、脑小血管病负荷低于三区征组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 不同分区征3组患者的影像学特征比较

2.4 不同分区征与脑小血管病关系分析 PWMHs 评分、DWMHs 评分、WMHs 总分、BGEPVS 评分、CSOEPVS 评分、深部脑微出血病灶个数、脑小血管病负荷均是癌症相关缺血性脑卒中不同分区征的影响因素（均P＜0.05），见表3。

表3 不同分区征与脑小血管病关系的logistic 回归分析

2.5 不同预后组患者的一般资料比较 预后良好组的肌酐、D-二聚体均低于预后不良组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 不同预后两组患者的一般资料比较

2.6 不同预后组患者的影像学特征比较 预后良好组的脑小血管病负荷低于预后不良组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组的其他影像学特征比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表5。

表5 不同预后两组患者的影像学特征比较

2.7 癌症相关缺血性脑卒中影响预后的危险因素分析 将肌酐、D-二聚体、脑小血管病负荷纳入多因素logistic 回归分析，结果显示D-二聚体、脑小血管病负荷是癌症相关缺血性脑卒中影响预后的独立危险因素（均P＜0.05），见表6。

表6 癌症相关缺血性脑卒中预后相关因素的logistic 回归分析

3 讨论

癌症和缺血性脑卒中密切相关。已有研究发现，肿瘤细胞对血管可进行直接侵犯，产生的肿瘤坏死因子、炎症相关细胞因子可通过破坏患者凝血功能而促进凝血，形成微血栓[9]，因此，血栓栓塞事件在癌症患者中尤为常见，如脑梗死、下肢深静脉血栓、肺栓塞等[10]，急性缺血性脑卒中可先于癌症被发现，卒中能是癌症本身带来的凝血功能异常所致，也可能由癌症的相关治疗所诱发，甚至有不少隐源性卒中患者，在进一步的检查中发现癌症[11]。癌症相关的缺血性脑卒中复发率高，更易出现并发症及早期神经功能恶化，预后较差[12]，因此，进一步研究癌症相关缺血性脑卒中的临床特点及影响其预后的相关因素，显得尤为重要。

本研究结果显示，癌症相关缺血性脑卒中不同DWI 病灶分区征的3 组患者一般资料和影像学特征的比较中，一区征组患者的肌酐低于二区征组、三区征组，一区征组患者的D-二聚体、PWMHs 评分、BGEPVS评分、CSOEPVS 评分、深部脑微出血病灶个数、脑叶脑微出血病灶个数、脑小血管病负荷低于三区征组，二区征组患者的D-二聚体、深部脑微出血数、脑小血管病负荷低于三区征组，差异均有统计学意义，而在高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病等常见血管危险因素及脑动脉狭窄方面，3 组患者的比较差异无统计学意义，提示癌症相关缺血性脑卒中与常见的动脉粥样硬化性梗死的机制可能不同，脑小血管病负荷是癌症相关缺血性脑卒中不同分区征的影响因素。预后良好组患者的肌酐、D-二聚体、脑小血管病负荷均低于预后不良组，差异有统计学意义，logistic 回归分析显示D-二聚体、脑小血管病负荷是癌症相关缺血性脑卒中预后的影响因素，提示了肾功能、凝血功能及脑小血管病变与癌症相关缺血性脑卒中有关。在临床工作中，对具有多发脑梗死的患者，除考虑颅内外大动脉粥样硬化性病变、主动脉弓斑块及心源性栓塞等卒中的病因外，癌症的相关筛查存在一定的必要性，这与之前的研究结果具有一致性[13]。另外，Liu 等[14]发现胃肠道癌症相关的急性缺血性脑卒中患者影像学特征为三区征，凝血酶抗凝血酶复合物和D-二聚体水平升高是预后不良的独立危险因素，且在预测预后方面凝血酶抗凝血酶复合物比D-二聚体更敏感，而本研究也进一步证实了D-二聚体及脑小血管病负荷与此类患者的预后相关。

癌症相关缺血性脑卒中的发病机制尚不明确，但癌症介导的凝血功能异常是癌症患者发生缺血性脑卒中的主要原因[15]。肿瘤的发生和进展通常伴有高凝状态，导致脑动脉或静脉血栓形成。肿瘤细胞可直接产生各种凝血因子，其表面的组织因子还可黏附并介导多种凝血因子活化，导致血管内皮细胞损害而促进血栓形成[16]。更有研究表明，处于高凝状态的癌症患者，可能产生心源性无菌性血栓而导致多发脑梗死[17]。癌细胞尤其是腺癌细胞，所分泌的黏蛋白可直接诱导血栓形成，导致血液高凝状态[18]。癌症本身的浸润压迫也可造成血管痉挛或血管壁损害而导致脑卒中，这些均提示癌症与凝血、血栓形成有关。癌症相关的治疗也可能导致患者的凝血功能异常及血栓形成。一些化疗药物，尤其是铂类，与较高的缺血性脑卒中风险具有相关性，其机制可能与药物的血管毒性相关，而放疗则可引起患者颅内外大血管的放射性损伤从而引起脑梗死[19]。

本研究的结果还提示了肾功能、脑小血管病与癌症相关缺血性脑卒中有关。已有研究表明肾脏血管与脑血管的血流动力学具有一致性，肾功能异常可能与脑血管病相关[20]，但肾功能与癌症合并缺血性脑卒中的相关性尚需进一步研究。脑小血管病变与脑慢性缺氧、血管内皮功能障碍和大脑淋巴通路受损有关，从而引发大脑内环境紊乱，导致脑血管堵塞及缺血[21]，因此，无既往卒中病史的脑小血管病患者是发生卒中的高危人群。另一方面，脑小血管病负荷增加会破坏大脑神经元的神经连接并导致神经元延迟死亡，抑制神经功能恢复，进而导致患者的不良临床结局，影响各种类型的缺血性脑卒中患者的预后[22-23]。已有研究证实，腔隙性脑梗死与癌症相关缺血性脑卒中的早期神经功能恶化相关[24]。因此，脑小血管病也参与到了癌症相关缺血性脑卒中的发病机制中且可能与其预后不良相关。既往研究发现，发生多区域脑梗的患者，是识别癌症相关缺血性脑卒中的重要影像学特征[25]，在本研究中，近一半的患者在DWI 上出现三个区域的梗死，提示三区征可能是癌症相关缺血性脑卒中的独特影像学征象，但癌症相关缺血性脑卒中的机制及预后相关因素还需更进一步的研究。

本研究也存在一些局限性，首先，纳入病例数量有限，且未对肿瘤的分型及分期进行分组分析，这可能会限制结果的统计学意义。另外，未对纳入分析的预后相关因素指标进行诊断性评价。合并癌症的缺血性脑卒中患者死亡率更高、预后更差，未来需要组织多中心研究，纳入更大的样本进行分析，以更好地总结癌症相关缺血性脑卒中患者的临床特征，为早期诊断及治疗提供指导。