NF-κB信号通路在儿童支气管哮喘中的研究进展

赵改红 孙永红

1.甘肃中医药大学第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院儿科，甘肃 兰州 730000

核因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）是一种转录因子，普遍存在于各种细胞当中，可调节与免疫、炎症和细胞活性相关的基因，并作为炎症反应的关键递质，在多种生理和病理过程中发挥重要作用。在哺乳动物中其家族主要表达五种蛋白，包括p65（RelA）、RelB、c-Rel、NF-κB1（p105/p50）和NF-κB2（p100/p52）。各蛋白成员间可形成不同形式的同源或异源二聚体复合物，其中以P65/P50 异源二聚体形式最为常见，也是其活性的主要形式。NF-κB 可由经典和非经典两条通路激活[1-3]。研究发现，经典信号传导途径能被炎症、免疫反应、细胞增殖、分化等激活，与儿童支气管哮喘的发病密切相关，非经典途径主要是在调节淋巴器官和适应性免疫系统的发展中起作用[4]。

1 NF-κB信号通路在儿童支气管哮喘中的作用

儿童支气管哮喘发病机制复杂，NF-κB 信号通路在儿童支气管哮喘发病中可能机制主要包括以下几个方面。

1.1 参与免疫激活

CD4+T 细胞可分为辅助性T（thelper，Th）1、Th2、Th17 和调节性T（regulatory T，Treg）细胞，Th1 细胞主要参与细胞免疫，而Th2 主要参与体液免疫，过度活化的Th2 细胞与哮喘的发生有关。通常情况下，Th1 细胞分泌产生干扰素-γ（interferongamma，IFN-γ）、肿瘤坏死因子-β（tumor necrosis factor-β，TNF-β）等细胞因子，Th2 细胞分泌白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-5 和IL-13。IFN-γ可抑制Th2 细胞分化，IL-4、IL-5 和IL-13 则促进Th2 细胞分化，并参与气道炎症反应[5-6]。研究发现，当NF-κB 被激活时，Th2 细胞反应性增高，细胞因子IL-4、IL-5 和IL-13 在气道中分泌量明显增多，引起气道炎症反应发生[7]。此外，Th17 和Treg 细胞间的平衡与哮喘发病密切相关，Th17 细胞参与自身炎症和免疫反应，其过度分泌与哮喘发生有关；Treg 细胞可调节效应T 细胞的活性并维持人体免疫耐受。研究发现，当NF-κB 被激活时，Th17 细胞分泌增多，Th17/Treg 细胞间比例失衡[8]。此外，NF-κB 还参与Treg 细胞的发育和功能调节，控制T 细胞的内在活动，参与免疫反应调节[9]。研究发现，哮喘患儿无论是在急性发作期，其血中NF-κB 水平均较正常对照组明显升高，表明NF-κB 在哮喘气道炎症中表达和释放增加，并参与了哮喘的发病过程[10]。以上一系列变化加速了儿童支气管哮喘的发生和发展，与NF-κB 的激活密切相关。

1.2 参与炎症反应及调控炎症因子的释放

IL-4、IL-5 和IL-13 是哮喘急性炎症期的核心，在炎症反应过程中，IL-4 介导B 细胞免疫球蛋白E（immunoglobulin E，Ig E）同种型转换并上调肥大细胞上IgE 受体（Fcεreceptor，FcεR）数量。IL-5 导致嗜酸性粒细胞活化、迁移和积聚至气道并引发支气管炎症。IL-13 主要引起气道黏液分泌过多和杯状细胞增生，并促进气道高反应性[11-12]。研究发现NF-κB 信号通路参与所有Th2 细胞因子的基因表达调控[13]。此外，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6 是与哮喘有关的主要促炎细胞因子，IL-6 是Th1 分化的抑制剂，是效应CD4+T 细胞分化和Th2 分化过程中IL-4 产生的重要调节剂，研究表明，NF-κB 信号通路介导IL-6、TNF-α 等多种炎性细胞因子的转录，从而促进炎症反应的发生[14]。同时，高水平的TNF-α 受体激活会增加NF-κB 活性，形成正反馈调控，扩大炎症反应[15]。此外，研究发现，细胞焦亡是一种新发现的促炎性程序性细胞死亡形式，由核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（nucleotidebinding oligomerization domain-like receptor protein3，NLRP3）炎症小体的激活以及半胱天冬酶（Caspase）的裂解介导，与哮喘的炎症反应密切相关，当其被经典或非经典途径激活后，Caspase1 或Caspase4/5/11 会导致炎症性半胱天冬酶的底物D（gasdermin D，GSDMD）裂解，导致细胞破裂坏死，大量炎症因子释放，诱发或加重机体炎症反应，而NF-κB 信号通路参与细胞焦亡的发生过程[16]。

1.3 参与气道重塑

气道重塑是哮喘进展后期的病理改变，而NF-κB 信号通路参与气道重塑[17]。IL-1 家族成员包括IL-1α、IL-1β、IL-33，其分泌受到NF-κB信号通路调控。研究发现，当气道上皮受损时，IL-1 开始释放，IL-1α/β 诱导气道成纤维细胞释放促炎细胞因子，包括IL-6、IL-8、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lym-phopoietin，TSLP）和粒细胞-单核细胞集落刺激因子（granulocytemacrophage colony-stimulating factor，GM-CSF），引起气道炎症发生。而IL-33 在气道成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞中表达。一旦与膜受体ST2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）结合，IL-33就会激活NF-κB 信号通路并诱导Th2 型反应，从而释放IL-4、IL-5 和IL-13。此外，IL-33 参与哮喘气道胶原沉积，参与气道重塑[18-19]。另外，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可导致血管平滑肌的增生，导致气道黏膜增厚；转化生长因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）是气道重塑关键因子，可促进气道平滑肌细胞肥大增生，气道胶原的沉积以及结缔组织蛋白的合成，导致气道可逆重塑。研究发现，NF-κB 激活后，可进一步激活转录VEGF 及TGF-β1 的表达，加剧气道重塑发生过程[20]，调节NF-κB 通路可改善气道重塑[21]。

2 抑制NF-κB信号通路可治疗儿童支气管哮喘

目前临床上尚无针对儿童支气管哮喘的根治方法，主要以缓解症状、控制病情进展及减少复发为主要治疗目标，治疗主要以抗炎为主要手段，NF-κB调控多种炎症因子基因的表达，抑制NF-κB 可从信号通路上游层面抑制哮喘炎症反应。

2.1 糖皮质激素

糖皮质激素是目前临床治疗儿童支气管哮喘的一线药物，研究发现，皮质类固醇与细胞质中的糖皮质激素受体结合，复合物易位到细胞核，它们不仅作为转录因子调节抗炎基因的表达，还与NF-κB 的共激活分子结合并反式抑制炎症基因[22]。陈玲等[23]研究发现，糖皮质激素联合维生素D3通过抑制NF-κB 通路，可显著减轻儿童气道炎症反应，改善肺功能，缓解临床症状。Wang 等[24]研究发现，地塞米松联合抗炎药物治疗气道炎症较单独使用地塞米松能更加明显地抑制IL-1β 诱导的NF-κB 激活。

2.2 蛋白酶抑制剂

在静息细胞中，NF-κB 通常与抑制蛋白IκB（inhibitor of kappa-B，IκB）复合体以三聚体的形式存在于细胞浆中，呈无活性状态，当受到外界细菌、病毒等刺激时，IκB 复合体发生磷酸化及泛素化，再经蛋白酶水解作用，使NF-κB 发生核转位，从而激活NF-κB 通路，介导炎症基因的转录。蛋白酶水解作用是启动NF-κB 通路的必经过程，故抑制蛋白酶水解可抑制NF-κB 通路的激活，抑制炎症因子的转录。Tanner 等[25]用蛋白酶抑制剂T5487治疗小鼠过敏性气道炎症后发现，小鼠体内NF-κB活性及IgE 水平明显降低，气道杯状细胞增生和黏液的产生明显减少、同时下调了促炎细胞因子和生化因子的表达，导致嗜酸性粒细胞和其他免疫细胞在肺部的聚集明显减少，最终改善小鼠的肺功能。Peng 等[26]研究发现，中药桔梗提取物桔梗皂苷D3可下调NF-κB 信号通路的磷酸化蛋白，对哮喘小鼠的气道重塑和炎症具有保护作用。蛋白酶抑制剂有望成为治疗儿童支气管哮喘的新型药物。

2.3 IκB激酶（inhibitor of kappa B kinase，IKK）抑制剂

IKK 复合体参与IκB 复合体快速磷酸化过程，抑制IKK 可抑制NF-κB 的激活，从而阻断炎性因子转录过程。Gregorczyk 等[27]在对过敏性哮喘模型大鼠使用IKK 抑制剂后发现，小鼠体内Th2 和Th17细胞受到抑制，IL-4 和IL-17 等细胞因子明显减少。

3 小结

综上所述，尽管目前关于NF-κB 信号通路在儿童支气管哮喘中的研究有限，但NF-κB 信号通路在儿童支气管哮喘中的具体发病机制将逐渐揭示。需要广大学者做更加深入的研究，相信在不久的将来，NF-κB 因子会成为儿童支气管哮喘在早期诊断、预防及治疗方面的新靶点，给临床患儿的治疗带来新希望。