阴道微生态与宫颈HR-HPV感染及宫颈病变关系的研究进展

白雁飞 徐丽娟 宋雅伟

兰州市第二人民医院妇产科，甘肃 兰州 730030

当前，宫颈癌已经成为严重危害女性健康的生殖系统恶性肿瘤之一，据统计，全球每年死于宫颈癌的患者达到265 000 例，其中我国每年死于宫颈癌的患者约占全球病死病例的1/10[1]。研究证实，高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HRHPV）的持续感染是导致宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）和宫颈癌发生发展的关键因素[2]。HR-HPV 与宫颈癌密切相关，研究发现，HR-HPV 感染主要通过性传播，其持续感染时间一般不超过6 个月，多数女性依靠阴道微生态系统和宫颈上皮细胞的自我清洁及修复能力可迅速摆脱HR-HPV，然而对于部分仍然无法摆脱体内HRHPV 感染的女性而言，HR-HPV 的持续作用将最终导致CIN 和宫颈癌[3-4]。因此维持阴道微生态的平衡与稳定对于临床预防及干预HR-HPV 感染至关重要。本文综述阴道微环境与宫颈HR-HPV 感染和宫颈病变之间关系，以期为HR-HPV 感染的临床干预提供指导。

1 HR-HPV概述

人乳头瘤病毒（human papillom virous，HPV）是一种可编码8 种蛋白的双链DNA 病毒，其中6 种蛋白位于早期识别区，分别为E1、E2、E4、E5、E6、E7，2 种位于晚期识别区，分别为L1 和L2。其主要功能为参与病毒DNA 复制及转录、病毒逃逸、诱导细胞转化等，其中E6 和E7 蛋白是维持HPV 阳性癌细胞恶性表型的关键因素，HPV 阳性癌细胞的生长依赖于持续的E6/E7 表达，HR-HPV E6/E7 基因的过表达是CIN 和宫颈癌的关键致病因素[5-6]。HPV 有200 多种亚型，根据与宫颈癌发病密切性分为HR-HPV与低危型HPV，尤以HR-HPV 中的16、18 型与宫颈癌的发生发展密切相关[7]。

2 阴道微生态

阴道由微生态环境、解剖结构、免疫及内分泌系统组成。乳酸杆菌、阴道内环境pH 值、雌激素、阴道黏膜免疫系统等是影响阴道微生态稳定的重要因素[8]。正常情况下，女性阴道中的主要菌群有乳杆菌、大肠埃希菌、加德纳菌，假丝酵母菌、支原体、普雷沃菌、消化球菌等。其中乳酸杆菌是育龄妇女阴道内存在的主要菌群，主要作用为分解乳酸，维持阴道内环境的酸性状态，从而抵御致病菌的侵袭，保持阴道微生态的平衡[9]。此外，乳酸杆菌在阴道微环境中产生过氧化氢和细菌素等其他物质，以抑制潜在病原体的生长[10]。当各种内源性以及外源性致病因素侵袭阴道时，阴道菌群与人体内外环境及宿主之间相互协调、相互依存的微生态系统遭到破坏，增加了HR-HPV 的感染率，由此引发一系列阴道炎症，甚至累及子宫颈，引起CIN 及宫颈癌。因此，维持阴道内菌群之间的动态平衡是预防HR-HPV 的基础，而乳酸菌作为阴道中的优势菌群，其作用至关重要。

正常健康女性的阴道微生物特点为种类少，以一种或少量几种乳杆菌为主要菌群。Ravel 等[11]将健康育龄妇女的阴道菌群以社区状态（community state type，CST）分为CST Ⅰ型、CST Ⅱ型、CST Ⅲ型、CST Ⅳ型和CST Ⅴ型，分别以弯曲乳杆菌、加西亚乳杆菌、惰性乳杆菌、厌氧菌以及Lactobacillus janus为主要细菌，其中三种菌群都以乳杆菌为主，由此确定了乳杆菌数量在阴道各菌群中所处的绝对优势地位。

影响阴道微生态构成的主要因素包括：①种族。不同地区不同肤色的人其乳杆菌数量存在差异。研究发现[5]，美国欧洲裔女性阴道乳杆菌数量多于非洲裔女性，而后者阴道菌群的多样性多于前者。②激素水平。不同时期女性的各种激素水平存在差异，在月经期间性激素水平下降，经血与阴道的相互作用中和了阴道的酸性环境，阴道内pH 值升高，乳杆菌分泌的乳酸失去了保护性抗菌作用，此时生殖系统处于脆弱状态，同时阴道内厌氧微生物数量，来自受损血细胞的含铁血红素中的铁很容易成为链球菌和加德纳菌的主要营养来源，导致阴道内PH 值和微生物多样性进一步增加，阴道内环境平衡遭到破坏[12-13]。绝经期妇女的雌激素显著减少，厌氧菌和阴道致病菌增加，乳杆菌减少[14-15]。③避孕药。研究发现，口服避孕药可显著降低细菌性阴道炎（bacterial vaginosis，BV）的感染率。④吸烟。可致阴道中卷曲乳杆菌数量下降，菌群多样性减少。⑤阴道冲洗。在月经期过后进行阴道冲洗可显著增高HPV 及BV 的感染率。

3 阴道微生态与宫颈HR-HPV感染及宫颈病变的关系

近年来，多项临床试验研究证实，阴道微生态失衡可增加HR-HPV 感染率。

3.1 BV

BV 也称为非特异性阴道炎和阴道加德纳菌阴道炎，是育龄妇女常见的阴道生态失调，也是导致阴道分泌物异常的最常见原因。BV 以厌氧菌或兼性厌氧菌的过度生长和乳杆菌水平的降低为主要特征，以阴道恶臭，阴道pH 值升高和阴道瘙痒为临床表现[16]。BV 可导致阴道微生态失衡，增加HR-HPV感染率，促进HR-HPV 排出，由此HR-HPV 的性传播风险升高。

Lv 等[17]从826 例成年女性患者中筛选出HR-HPV阳性者254 例、HR-HPV 阴性患者572 例，通过革兰染色检测出HR-HPV 阳性组BV 占20.5%，显著高于HR-HPV 阴性组的7.0%，由此表明BV 是HR-HPV感染的危险因素。Wei 等[18]采用16SrRNA 基因测序技术对30 例HR-HPV 阳性患者的13 种类型HR-HPV的DNA 进行检测，结果发现，与HR-HPV 阴性患者相比，HR-HPV 阳性患者乳杆菌丰度下降，BV 相关细菌，如加德纳菌、普雷沃氏菌、松弛菌、放线菌、嗜肽、厌氧球菌、消化链球菌、链球菌、解脲支原体等更为丰富，表明BV 与HR-HPV 感染关系密切。

3.2 外阴阴道假丝酵母病（vulvovaginal candidiasis，VVC）

VVC 是妇科常见病，主要由雌激素化的阴道和前庭感染，可扩散到小阴唇、大阴唇以及肛周和肛周区域之外，据统计，70%～75%的女性在其一生中至少患过一次VVC[19]。VVC 可由多种因素促进或诱发，包括宿主因素、局部防御机制、过敏、基因多态性等，其阴道微生物特征主要为酵母菌的过度繁殖和念珠菌属的定植[20]。HR-HPV 为HPV 的一种类型，HPV 感染率的增加亦可增加HR-HPV 的感染率。

研究发现，阴道微生态正常患者HPV 清除率高于VVC 患者。Wang 等[21]研究发现，患有VVC 的女性与阴道微生态正常的女性感染HPV 的概率无明显差异，另外，VVC 女性患者的阴道pH<4.5，阴道微生物抵抗力及免疫细胞反应力增强，HPV 不易对宫颈造成持续感染，因此VVC 可能降低宫颈HPV感染率。

3.3 滴虫性阴道炎（trichomonal vaginitis，TV）

TV 是一种由阴道绦虫引起的非病毒性传染病，主要临床症状为阴道分泌物呈黄绿色并伴有恶臭，排尿困难、瘙痒、红斑、外阴刺激和盆腔疼痛[22]。其发病机理是细胞毒性物质和半胱氨酸酶破坏了阴道上皮细胞和基底膜，导致阴道出现炎症反应。研究发现[6]，与正常人相比，TV 患者感染HPV 的风险更大，这可能与TV 患者乳酸分泌量减少，从而引起阴道微生态失衡、炎症因子分泌增多及宫颈局部免疫力降低有关。Belfort 等[23]研究发现，TV 与HRHPV 的感染相关，TV 阳性的患者其HR-HPV 的感染风险高于TV 阴性者。Wang 等[21]研究证实，TV通过破坏阴道微生态平衡来影响阴道免疫清除HPV感染的能力。然而Li 等[24]研究发现，HPV 可防止阴道绦虫感染，其机制可能为HPV 感染后，机体免疫应答激活，各种免疫细胞及因子发挥防御功能从而使身体局部免疫，不易受到TV 的影响。以上研究表明，TV 可增加宫颈HPV 和HR-HPV 的感染率，而HPV 可降低TV 风险，但具体的调节机制尚未明确。

3.4 CIN及宫颈癌

CIN 及宫颈癌是两种恶性宫颈病变，宫颈HR-HPV的持续感染是其主要原因，而阴道微生态失衡被认为是一种潜在的危险因素。

赵海丽等[25]研究显示CIN 患者免疫T 细胞数量低于宫颈炎患者，而阴道微生物多样性及HR-HPV 占比均高于宫颈炎患者，表明CIN 患者的宫颈局部免疫出现异常，而HR-HPV 感染则加重了免疫紊乱，在阴道微生态失衡、免疫紊乱、HR-HPV 的三重作用下，促进了CIN 的发生发展。祁青玲等[26]采用Pearson 法检测50 例原发性宫颈癌患者阴道微生态失调率与HR-HPV 及宫颈癌相关增殖基因（Prdx4、Nek2、Fhit、BLCAP）的信使核糖核酸表达情况，结果发现，宫颈癌患者阴道微生态失调率与HR-HPV呈正相关，与促癌基因（Prdx4、Nek2）的表达呈正相关，与抑癌基因（Fhit、BLCAP）的表达呈负相关，表明阴道微生态失衡与HR-HPV 感染及宫颈癌密切相关。鳞状上皮内病变（squamous intraepithelial lesions，SIT）主要分为低级别鳞状上皮内病变（lowgrade squamous intraepithelial lesions，LSIT）和高级别鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesions，HSIT），大部分HSIT 患者会进一步发展为宫颈浸润癌。王秀芳等[27]发现HSIT 患者阴道分泌物pH 值升高，过氧化氢和乳杆菌阳性率降低，HR-HPV升高，表明阴道微生态失衡可增加HR-HPV感染率，可能导致SIT 进一步发展成为HSIT，从而进一步发展成宫颈癌。

综上所述，阴道微生态与HR-HPV 及宫颈病变密切相关，阴道微生态失衡可增加HR-HPV 阳性风险，是导致宫颈病变的重要原因。对于阴道微生态紊乱的患者，应尽早重建阴道微生态平衡，提高宫颈局部免疫力，这对CIN 和宫颈癌的预防具有重要意义。