强离子间隙对急性肾损伤危重患者预后的预测价值

杨珍珍 叶莉莉 陆建红 范德墉

急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是以机体肾功能急剧恶化，表现为血肌酐浓度增加或者尿量减少为特征的临床综合征。ICU 中AKI 发病率高达50%～60%，死亡率超过50%[1]。尽管目前的医疗水平及肾脏替代治疗技术使这一状况得到显著改善，但AKI 患者的总体存活率仍偏低，部分存活患者最终进展至尿毒症状态，需血液透析治疗维持生命，给家庭和社会带来沉重负担[2]。目前对AKI 危重患者仍缺乏有效的预后评估指标，以便早期识别不良预后的高危人群，从而调整治疗方案以避免肾功能进一步恶化。强离子间隙（strong ion gap，SIG）是指血浆中所有可测量的强阳离子与强阴离子的差值，它是体现人体内酸碱平衡水平的新型指标，在危重患者的病情评估和预后判断中有一定的价值[3-4]。代谢性酸中毒是AKI 危重患者最常见的并发症之一[5]。目前有关SIG 对AKI危重患者病情预后的评估价值较少报道。因此，本研究通过分析AKI 危重患者SIG 水平，探讨SIG 水平对AKI 危重患者短期和长期预后的预测价值。

1 对象和方法

1.1 对象 本研究为回顾性队列研究，通过美国重症监护医学信息数据库（Multiparameter Intelligent Monitoring in Intensive Care Ⅳdatabase，MIMIC-Ⅳ）（V 2.0）获取2008 年至2019 年ICU 中成年AKI 患者9 118 例的数据，所有患者年龄（65.01±16.42）岁；男5 266 例，女3 852 例。纳入标准：（1）符合肾脏疾病：改善全球肾脏病预后组织诊断标准确诊为AKI[6]，且入ICU 前7 天内诊断；（2）年龄≥18 周岁；（3）首次在ICU 住院。排除标准：（1）住院时间＜24 h；（2）入ICU 24 h 内死亡；（3）SIG 值等关键数值缺失。MIMIC-Ⅳ数据库经贝斯以色列迪康医疗中心和麻省理工学院附属机构审查委员会批准，由具有资质的人员提取研究数据（第3 作者，编号：42303155）。

1.2 数据提取 数据提取人员采用PostgreSQL 10.13软件从MIMIC-Ⅳ数据库中获取检索数据，包括性别、年龄、序贯器官衰竭评估（sequential organ failure score，SOFA）评分、查尔森合并指数、阴离子间隙（anion gap，AG）、白蛋白、血磷、SIG、WBC、Hb、红细胞分布宽度、PLT、肌酐、尿素氮、PT、PaO2、血总钙、随机血糖、血镁、去甲肾上腺素、机械通气、连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、合并症（包括高血压、房颤、肝硬化、急性胰腺炎、心肌梗死、心脏骤停、呼吸机相关性肺炎、脓毒症）、ICU 住院时间、总住院时间、30 和90 d 全因死亡率（以入ICU 为起始点）。根据之前的研究标准[7]，SIG 计算公式为：SIG= Na++K+-Cl--HCO3--0.1×白蛋白（g/L）×（1.2×pH-6.15）-0.1×PO4-（mg/L）×（0.097×pH-0.13）；PO4-（mg/L）=血磷（mmol/L）/0.032 3。

1.3 分组与结局指标 根据AKI 危重患者90 d 预后情况，将患者分为存活组和死亡组；按照最佳截断值[限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）确定SIG截断值为4.87 mmol/L]将SIG 分为高SIG 组和低SIG 组。研究结局指标是AKI危重患者30和90 d全因死亡率。

1.4 统计学处理 采用Stata 14.0 和R 4.2.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。将单因素分析中P＜0.01 的因素纳入多因素Cox 回归分析。采用RCS分析SIG 与AKI 危重患者90 d 全因死亡风险间的关系，并确定最佳截断值。应用Kaplan-Meier 法绘制患者ICU 住院期间累积生存率的生存曲线，并使用logrank 检验进行比较。采用多因素Cox 回归模型分析SIG 与AKI 患者30、90 d 全因死亡率的关系。为了评估研究结果的稳健性，本研究探讨了不同亚组（包括性别、年龄、高血压、SOFA 评分、房颤、肝硬化、急性胰腺炎、急性心肌梗死、心脏骤停、脓毒症、CRRT、机械通气、去甲肾上腺素）之间SIG 水平与90 d 全因死亡率的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床特征比较 根据AKI 危重患者90 d预后情况分为存活组6 058 例和死亡组3 060 例，90 d全因死亡率为33.56%（3 060/9 118）。两组患者性别、年龄、SOFA 评分、查尔森合并指数、AG、白蛋白、血磷、SIG、WBC、Hb、红细胞分布宽度、PLT、肌酐、尿素氮、PT、PaO2、血总钙、血镁、去甲肾上腺素、机械通气、CRRT、合并高血压、房颤、肝硬化、急性胰腺炎、心肌梗死、心脏骤停、脓毒症比例、总住院时间比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床特征比较

2.2 AKI 危重患者SIG 水平与90 d 全因死亡风险的关系 RCS 分析显示，AKI 危重患者SIG 水平与90 d 全因死亡风险呈非线性趋势关系（χ2=11.360，P=0.010）。即随着指标的升高，AKI 危重患者全因死亡风险随之升高，且上升幅度逐渐增加。当SIG 为4.87 mmol/L 时，其HR=1.002（95%CI：1.001～1.003），见 图1。以SIG=4.87 mmol/L 为截断值，将所有患者分为低SIG 组（＜4.87 mmol/L）4 592 例和高SIG 组（≥4.87mmol/L）4 526例。低SIG 组和高SIG 组患者30 和90 d 全因死亡率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.01），见表2。

图1 AKI 危重患者SIG 水平与90 d 全因死亡风险的关系

表2 低SIG组和高SIG组患者30和90 d全因死亡率比较

2.3 Kaplan-Meier 生存曲线分析结果 与低SIG 组比较，高SIG 组患者30 和90 d 累积生存率均较低，差异均有统计学意义（χ2=243.320、244.230，均P＜0.001），见图2。

图2 低SIG 组和高SIG 组患者30 和90 d 累积生存率的Kaplan-Meier 生存曲线

2.4 AKI 危重患者SIG 水平与30 和90 d 全因死亡率的多因素Cox 回归分析结果 多因素Cox 回归分析显示，模型一中，高SIG 水平（≥4.87 mmol/L）是AKI 危重患者30 和90 d 全因死亡率的独立危险因素[HR=1.897（95%CI：1.747～2.060）和HR=1.763（95%CI：1.640～1.896）]；在调整相关混杂因素后（模型二和三），高SIG 水平（≥4.87 mmol/L）仍是AKI 危重患者30 和90 d 全因死亡率的独立危险因素[HR=1.362（95%CI：1.246～1.489）、HR=1.300（95%CI：1.202～1.407）和HR=1.330（95%CI：1.217～1.455）、HR=1.274（95%CI：1.177～1.378）]，见表3。

表3 AKI危重患者SIG水平与30和90 d全因死亡率的多因素Cox回归分析结果

2.5 不同亚组患者SIG 水平与90 d 全因死亡率的关系 亚组分析显示年龄、合并高血压患者SIG 水平与90 d 全因死亡率有交互作用（P=0.041、0.037）。对于老年患者（≥65 岁），90 d 全因死亡率随着SIG 水平增高而升高，与低SIG 组比较，高SIG 组患者的HR=1.245（95%CI：1.127～1.375）。对于合并高血压患者，90 d 全因死亡率随着SIG 水平增高而升高，与低SIG 组比较，高SIG 组患者的HR=1.154（95%CI：1.019～1.307）。在其他亚组中未观察到交互作用（均P＞0.05），见图3。

图3 不同亚组患者SIG 水平与90 d 全因死亡率的关系

3 讨论

AKI 是一种常见的临床综合征，在许多因素的影响下，包括人口老龄化、肾毒性药物的使用增加、侵入性手术等，其发病率在逐渐增高，与患者的死亡率增加、住院时间延长和慢性肾脏病风险增加相关[8]。本研究发现AKI 危重患者90 d 全因死亡率为33.56%，说明这部分患者的死亡率极高，预后差。因此，寻找早期有效的评估指标来预测AKI 危重患者的预后，以便及时干预调整治疗方案显得尤为重要。

代谢性酸中毒是一种血液酸碱平衡紊乱，在ICU患者中极其常见。酸碱失调的传统计算方法是基于Henderson-Hasselbalch 方程，然后结合AG 和临床评估来定义特定代谢或呼吸酸碱的存在状态[9]。AG 升高通常是由于有机酸产生过多或阴离子排泄减少，但其因未考虑低白蛋白血症的影响、磷血症的紊乱以及使用不当时无法测量的阴离子的存在和影响，干扰了临床医生的判读[10]。而在实际工作中，危重患者常常伴有高磷酸盐、低白蛋白血症等情况[11-12]，正如本研究发现AKI 危重患者死亡组AG、血磷水平明显高于存活组，同时死亡组患者白蛋白水平明显低于存活组，这时AG 水平可能不能精准评估这部分患者的预后。Stewart-Figge 酸碱化学方法是一种采用物理化学原理方程式来计算量化酸碱紊乱的方法，在预测危重患者死亡率方面优于其他酸碱度状态指标[13-14]。SIG 是运用这种方法学的方程式通过血气和电解质计算得到的数值，是指血浆中所有可测量的强阳离子与强阴离子的差值。SIG 不受白蛋白、血磷酸盐水平及部分药物的影响，也不受呼吸性酸碱平衡的影响。与传统判断酸碱紊乱的方法相比，SIG 可能是危重患者代谢性酸中毒的更准确预测指标。

一些对危重患者的研究中，有关SIG 预测疾病预后的能力仍存在一定的争议。一项对170 例心脏骤停患者的前瞻性临床研究发现，SIG 预测心脏骤停患者心肺复苏后自主循环恢复的能力有限（AUC=0.57，95%CI：0.431～0.697）[15]。然而，杨江江等[16]纳入571例成人急性心肌梗死患者的研究发现高SIG 水平（＞5.666 mmol/L）是急性心肌梗死患者28 和90 d 全因死亡率的独立危险因素。Shen 等[17]收集了186 例急性胰腺炎的患者，发现重度胰腺炎患者SIG 水平显著高于轻度或中度胰腺炎患者，SIG 水平升高是严重急性胰腺炎早期的常见现象，它与不良结果独立相关，是后续胰腺炎严重程度和死亡率的准确预测因子。此外，SIG 作为人体内酸碱平衡水平的新型指标在扩张型心肌病、脓毒症、中毒、创伤患者的不良预后相关研究中曾有报道[3-4，18-19]。目前，关于AKI 危重患者中SIG 预测价值的研究少见报道。国内有学者发现随着急性胰腺炎病情的加重，血肌酐水平明显升高，SIG 也出现异常，SIG 与急性胰腺炎引起的AKI 明确相关[7]。另一项研究在分析332 例脓毒症患者资料时发现，脓毒症AKI 患者SIG 水平明显高于非AKI 患者，SIG 水平可评估脓毒症AKI 患者的严重程度[20]。但是，上述研究并未探索SIG 能否预测AKI 危重患者的预后。故本研究以此为出发点通过对MIMIC-Ⅳ数据库大数据的分析探讨SIG 水平能否预测AKI 危重患者的短期及长期全因死亡率。

本研究发现高SIG 组患者30 和90 d 全因死亡率均高于低SIG 组。RCS 显示SIG 水平与AKI 患者90 d 全因死亡风险整体呈非线性趋势关系，随着指标的升高，AKI 危重患者全因死亡风险随之升高，且上升幅度逐渐增加，表明SIG 水平与AKI 危重患者的严重程度相关。与低SIG 组比较，高SIG 组患者30 和90 d 累积生存率均较低。多因素Cox 回归分析显示高SIG 水平（≥4.87 mmol/L）是AKI 危重患者30 和90 d 全因死亡率的独立危险因素，说明SIG 可预测AKI 患者的短期和长期死亡率。此外，亚组分析显示，除了在年龄、合并高血压亚组中SIG 水平与90 d 全因死亡率有交互作用外，其他亚组之间差异不明显（交互作用P＞0.05），表明大多数亚组分层因素对本研究结果没有影响，说明本研究结果稳定。AKI 常常因血流动力学紊乱，肾组织缺血缺氧低灌注，炎症反应激活，促使肾脏的维持内环境稳态功能受损，引起酸碱平衡紊乱[21]；而且酸中毒会减少肾血流量并增加炎症介质的释放，进一步促使AKI 的发生、发展[22]，这可能是AKI 患者SIG 水平升高的主要原因。目前，两者具体的相关机制尚未明确，在后续的研究中将进一步探讨。

综上所述，高SIG 水平（≥4.87 mmol/L）是AKI 危重患者全因死亡率的独立危险因素。SIG 作为一种新型的酸碱平衡紊乱指标，对AKI 危重患者的预后有一定的预测价值，有助于临床医生早期识别预后不良人群。