炎症指标评估视网膜静脉阻塞黄斑水肿发病及预后的价值研究

俞捷心 刘艳莉

视网膜静脉阻塞（retinal vein occlusion，RVO）包括视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和视网膜分支静脉阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），在30～89 岁人群中发病率为0.77%，为仅次于糖尿病视网膜病变的致盲性视网膜血管疾病[1]。RVO 的病因可能与高血压、糖尿病、血脂异常、抽烟、血液高凝状态、眼部血管状况多种因素有关[2-3]。而RVO 黄斑水肿（macular edema，ME）（RVOME）是RVO 患者视力下降的主要原因，目前抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）药物玻璃体腔注射为治疗RVO-ME的重要方法[4]。

研究发现RVO 患者平均血小板体积（mean platelet volume，MPV）升高，从而导致血栓形成[5]。IL-6、IL-8 水平升高、WBC 异常提示炎症也是RVOME 的病因之一[6-8]。近年来，研究发现一些新型炎症指标，如全身免疫炎症指数（systemic immune inflammatory index，SII）、中性粒细胞计数（absolute neutrophil count，ANC）与淋巴细胞计数（lymphocyte count，LYM）比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、PLT与LYM 比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）等与结缔组织病、膀胱癌、原发性开角型青光眼等多种疾病的发病甚至预后有关[9-11]。相关研究显示RVO 急性期患者外周血中SII 升高，但NLR 和PLR 是否升高尚 没有统一结论[12-13]。MPV 与LYM 比值（MPV-tolymphocyte ratio，MPVLR）是深静脉阻塞的新型预测生物标志物[14]，目前有关MPVLR 在RVO中是否有意义尚未阐明。既往有关RVO 炎症指标的研究均为回顾性研究，且未对同一患者群体进行急性期各项炎症指标的全面对比分析。因此，本研究旨在对比分析RVO-ME 患者急性期及治疗后外周血各项炎症指标，以探讨这些指标在抗VEGF 药物玻璃体腔注射治疗过程中的变化及对预后的预测价值。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2021 年10 月至2022 年10 月在浙江中医药大学附属第一医院就诊的60 例RVO-ME 患者为研究对象（RVO 组），其中CRVO 30 例，BRVO 30例。纳入标准：（1）符合RVO 诊断标准，临床检查显示视网膜出血（火焰状和散在点片状出血）、视网膜静脉扩张迂曲，并进行谱域光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）和眼底血管造影（fluorescein fundus angiography，FFA）证实；（2）OCT 测量黄斑区中心凹厚度（central macular thickness，CMT）（黄斑中心凹内界膜至色素上皮层下缘厚度）＞250 μm；（3）自觉视力下降1 个月内，初次就诊未经治疗。排除标准：（1）患有除RVO 之外的视网膜疾病；（2）患有角膜疾病、葡萄膜炎、青光眼；（3）有外伤或在6 个月内曾行内眼手术；（4）患有糖尿病、感染性疾病、恶性肿瘤、血液系统及风湿免疫性疾病，未控制的高血压、高血脂；（5）使用药物：糖皮质激素和其他抗炎、抗感染药物或其他可能影响血细胞的药物；（6）有吸烟和饮酒史的患者。选取同期性别、年龄匹配的60 例白内障或屈光手术患者作为对照组。RVO 组患者男31 例，女29例；年龄26～84（57.72±12.72）岁。对照组患者男25例，女35 例；年龄27～82（59.42±13.89）岁。两组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义（性别χ2=1.205，P=0.272；年龄t=-0.622，P=0.486）。CRVO 患者年龄26～84（55.97±15.50）岁，BRVO患者年龄35～75（59.47±9.08）岁，两组比较差异无统计学意义（t=-1.067，P=0.291）。本研究经本院医学伦理委员会审查通过（批准文号：2023-KLS-350-02），所有患者均签署知情同意书。

1.2 方法 （1）收集所有患者性别、年龄、病史。（2）进行裂隙灯、眼底照相、FFA（使用德国海德堡HRA 共焦激光同步血管造影系统）或OCT 血管成像（使用德国蔡司高分辨血管成像OCT AngioPlex™）检查，并记录就诊当天（急性期）RVO 组患者其他眼部检查结果：包括最佳矫正视力（best corrected visual acuity，BCVA，记录为logMAR 视力）、眼压、CMT、OCT。（3）RVO 组和对照组患者均在就诊当天采集肘前静脉血，检测全血WBC、ANC、LYM、超敏C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等炎症指标以及PLT、MPV。根据上述炎症指标，计算SII、PLR、NLR、MPVLR。SII 计算方式为PLT×ANC/LYM，PLR 计算方式为PLT/LYM，NLR 计算方式为ANC/LYM，MPVLR 计算方式为MPV/LYM。（4）RVO 组患者接受0.05 mL 雷珠单抗（规格：0.2 mL，浓度：10 mg/mL，批号：S20170003，瑞士诺华制药有限公司）玻璃体腔注射治疗，1 次/月，连续3 个月，并进行随访。随访过程中排除需进行视网膜激光光凝术的患者，治疗后3 个月再次记录眼部检查结果及化验指标，根据ME 治疗效果将RVO 组患者分为ME 未消退组和ME 消退组，并进行炎症指标比较。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon 符号秩和检验。计数资料组间比较采用χ2检验。ROC 曲线评估急性期炎症指标预测RVO-ME 发生的效能及治疗后3 个月炎症指标预测RVO-ME 预后不良的效能。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 RVO 组患者急性期和对照组患者炎症指标比较 两组患者ANC、SII、NLR、MPVLR 比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），而两组患者WBC、LYM、hs-CRP、PLR 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 RVO组患者急性期和对照组患者炎症指标比较

2.2 CRVO 与BRVO 患者急性期炎症指标、BCVA 和CMT 比较 CRVO 与BRVO 患者急性期炎症指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但BCVA 和CMT 比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 CRVO与BRVO患者急性期炎症指标、BCVA和CMT比较

2.3 急性期炎症指标预测RVO-ME 发生的效能分析 选取表1 中差异有统计学意义的ANC、SII、NLR、MPVLR 进行ROC 曲线分析，结果显示ANC、SII、MPVLR、NLR 预测RVO-ME 发生的AUC 分别为0.619、0.659、0.631、0.682，提示NLR 的预测效能较其他指标更好。当NLR 截断值为2.17 时，灵敏度为0.621，特异度为0.672，见图1 和表3。

图1 急性期炎症指标预测RVO-ME 发生的ROC 曲线

表3 急性期炎症指标对RVO-ME发生的预测效能分析

2.4 RVO 组患者治疗后的随访情况分析 在3 个月的治疗随访中，所有患者均未出现新发的感染性疾病或其他血液系统、心血管系统等可能影响血清指标的系统性疾病。有6 例RVO-ME 患者（2 例CRVO 和4 例BRVO）进行了视网膜激光光凝术治疗，后续对剩余54例患者进行分析。

2.5 RVO 组患者治疗后3 个月与急性期和对照组炎症指标比较 RVO 组患者治疗后3 个月与急性期SII比较差异有统计学意义（P＜0.05），且经过3 个月治疗后与对照组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。RVO组患者治疗后3 个月MPVLR 和NLR 与急性期比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），但与对照组比较仍处于高值，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表4。

表4 RVO组患者治疗后3个月与急性期和对照组血清炎症指标比较

2.6 RVO 组患者治疗后3 个月ME 情况及分组情况经过3 个月治疗后，RVO 组患者CMT由急性期的614.50（378.50，865.50）μm 降至286.00（219.50，531.00）μm，差异有统计学意义（Z=4.750，P＜0.001）。治疗后3 个月，有25 例患者CMT＜250 μm，ME 基本消退（ME 消退组）；另有29 例仍存在明显ME（ME 未消退组）。CRVO患者ME未消退19例，ME消退9例；BRVO患者ME未消退10 例，ME 消退16 例，差异有统计学意义（χ2=4.685，P=0.030）。

2.7 ME 消退组和ME 未消退组患者急性期和治疗后3 个月炎症指标、BCVA 和CMT 比较比较 ME 消退组和ME 未消退组患者急性期炎症指标、BCVA 和CMT 比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表5。ME 消退组和ME 未消退组患者治疗后3 个月WBC 比较差异有统计学意义（P＜0.05），但其余炎症指标比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表6。对ME 未消退组患者急性期和治疗后3个月炎症指标进行分析，结果发现只有WBC比较差异有统计学意义（Z=-2.116，P=0.034）。

表5 ME未消退组和ME消退组患者急性期炎症指标、BCVA和CMT比较

表6 ME未消退组和ME消退组患者治疗后3个月炎症指标、BCVA和CMT比较

2.8 治疗后3 个月WBC 预测RVO-ME 预后不良的效能分析 选取表6 中差异有统计学意义的WBC 进行ROC 曲线分析，结果显示治疗后3 个月WBC 预测RVO-ME 预后不良的AUC 为0.629，当WBC 的截断值为6.25×109/L 时，灵敏度为0.690，特异度为0.595，见图2。

图2 治疗后3 个月WBC 预测RVO-ME 预后不良的ROC 曲线

3 讨论

RVO 是常见的致盲性视网膜血管疾患，全球约有1 600 万患者[1]。RVO-ME 病因复杂，疗程长，易复发，疗效预测指标不明确。本研究旨在随访观察RVOME 治疗后炎症指标的变化情况，并探索炎症指标对RVO-ME 的发生和预后预测意义。

炎症是RVO-ME 的重要发生机制之一[2-3]。SII 与很多炎症类疾病的发生及预后有关[14]。研究发现SII在RVO 急性期患者中升高[15-16]。中性粒细胞可以释放VEGF，并引起淋巴细胞凋亡[17]。Zhu 等[18]发现RVOME 的患者急性期LYM 较低，有学者推测是应激反应[17]。NLR 综合了这两者的预测价值，效力更强[19]，但既往研究中RVO 患者NLR 是否升高仍有争议[15，20]。本研究发现RVO 组患者急性期ANC、SII、NLR 较对照组明显升高，但LYM 与对照组数值相近且治疗后无明显变化。ANC 在急性期明显升高，治疗后小幅降低，SII在治疗后不论ME 是否持续均下降至对照组水平，提示治疗后体内炎症反应减退，但SII 暂不能预测RVOME 的预后。ROC 曲线显示NLR 为较优 的RVO 急性期预测指标，但治疗后也未降至对照组水平，提示机体对于RVO 造成的视网膜缺血有持续的免疫反应。NLR 的远期变化及其对治疗效果的意义还有待于进一步的研究。

血液高凝状态也是RVO-ME 的高危因素[2]。MPVLR 可用于预测深静脉血栓形成及缺血型卒中的预后[20-21]。hs-CRP 升高被认为与血管内皮功能状态下降有关，血管内皮的变化可刺激细胞分泌IL-6 等炎症因子，促进血栓形成[22]。本研究发现RVO-ME 患者急性期MPVLR 较对照组明显升高，与既往文献[20]报道一致，提示RVO-ME 的发生除炎症外，还可能与血小板活跃，释放出血栓前物质促进凝血有关[23]。治疗后MPVLR 依然偏高，推测患者仍处于易凝血的状态。长期的高水平MPVLR 可能导致RVO-ME 的反复发作。但本研究未观察到hs-CRP 升高，可能由于其眼内变化无法在外周血中探知，或采血时间并非hs-CRP 高值时间影响结果准确性。

既往研究认为IL-6 与CMT 呈正相关性[24-25]。眼内IL-6 可通过改变肌丝排列，增加血管通透性而导致RVO-ME，并促进VEGF 生成[26-27]。VEGF 可诱导血管内皮细胞中细胞间黏附分子-1 和血管细胞黏附分子-1 表达上调，增加细胞黏附，导致细胞淤积、视网膜无灌注[28]。白细胞可以激发炎症细胞因子的合成[17]，增加活化的单核细胞，从而产生IL-6；并在慢性炎症状态下释放促炎因子，进一步损伤血-视网膜屏障，导致视觉神经元损伤以及ME 的持续甚至加重[28-29]。因此，WBC 对于眼内IL-6 水平和RVO-ME 预后有一定的提示作用。本研究发现RVO-ME 持续存在的患者治疗后WBC 更高，综合急性期指标提示WBC 在治疗期间下降缓慢，甚至可能升高。WBC 高值可能提示眼内IL-6、VEGF 的持续产生，导致雷珠单抗治疗ME 效果不佳，需要延长或更改治疗方案。ROC 曲线分析也提示若治疗后WBC＞6.25×109/L 则预后不良。但本研究未进行眼内IL-6 和VEGF 检测，既往研究也没有直接证据，该推测需要进一步证实。Yi 等[27]研究显示，与BRVO 患者相比，CRVO 患者中VEGF 和IL-6 更高，这可能是本研究中CRVO 患者治疗后ME 持续存在率更高的原因之一。本研究中CRVO 患者CMT 初始值更高，也可能对ME 的恢复时间有一定影响。

本研究仍有局限之处：首先，作为一个单中心研究，可能存在选择偏倚；其次，本研究已尽可能排除影响外周血结果的疾病和因素，但仍可能存在一些未知的情况导致结果出现误差；最后，本研究随访时间较短。

综上所述，SII、NLR、MPVLR 等炎症指标在RVOME 患者急性期中升高，它们在病程中的数值变化对治疗效果有一定提示作用。其中NLR 是较好的RVOME 发病预测指标，治疗后WBC 持续高值提示预后不佳。这些外周血指标易于检测且成本较低，有利于推广，可为RVO-ME 的治疗提供指导，从而改善预后。