A型肉毒毒素、乙醇肌内局部注射联合局部封闭治疗痉挛性斜颈14例

陈明长，高伟明，胡文彬

作者单位：1安徽中医药大学研究生院，安徽 合肥 230001；

2安徽中医药大学神经病学研究所附属医院神经内科，安徽 合肥230001

痉挛性斜颈（spastic torticollis ，ST ）是颈项部肌肉出现肌张力障碍的一种疾病。由于颈项、肩部肌肉阵发性或强直性痉挛收缩，出现头向后或向一侧扭转或阵挛性倾斜，头颈部不自主或异常活动并往往伴有颈项部肌肉疼痛、焦虑抑郁等表现。欧洲的一项研究表明：每100 000 人中发现5.7 个ST 病人，全世界痉挛性斜颈的发病率估计在0.8/10 万人［1］；发病平均年龄40 岁左右，女性发病率约是男性3.5倍［2］。ST 的病因及发病机制尚不明确［3］，易误诊、误治、治愈难度大、病程时间长，容易复发。目前尚无特异性治疗方案，临床常用A 型肉毒毒素（BTX-A）局部注射治疗，近期疗效满意，维持时间一般在3～4个月左右［4］。安徽中医药大学神经病学研究所附属医院常年收治ST病人，本研究回顾了采用局部注射BTX-A、肌内无水乙醇阻滞（MAB）以及颈项部局部封闭三者联合治疗ST 病人14 例，并对其进行长期随访和疗效评估。

1 资料和方法

1.1 一般资料收集2004 年5 月至2021 年10 月安徽中医药大学神经病学研究所附属医院采用BTX-A联合MAB 辅以颈项部封闭治疗的ST 病人为研究对象。研究对象纳入标准：（1）纳入的ST病人符合《肌张力障碍治疗中国专家共识》中对于原发性颈部肌张力障碍的诊断标准［5］；（2）入院前3 个月未曾接受过肉毒毒素注射、MAB、局部封闭注射、手术以及肌张力障碍药物治疗的病人；（3）签署知情同意书并且自愿参加本研究的病人。排除标准：（1）诊断为继发性痉挛性斜颈或先天性斜颈的病人；（2）存在意识不清或认知障碍的；（3）一般资料不完整，无法沟通配合的。根据纳入标准，剔除不符合标准的病人，最终纳入14 例。男性4 例（28.4%），女性10 例，年龄范围在18～47 岁；男性年龄范围为25～40 岁，女性年龄范围为18～47 岁。14 例病人中有10 例病人完成了最终随访，4 例病人随访丢失。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.2 方法

1.2.1研究方法 回顾性分析14例病人临床资料、治疗方案与经过、疗效及随访。分别收集病人治疗前和治疗后的Tsui 评分量表、FMRS 以及出院半年后的SF-36健康状况问卷调查。

1.2.2随访 病人在接受末次BTX-A、MAB 以及封闭注射治疗后的3、6、12、18、24个月行随访调查；病人在随访中出现病情复发的情况即停止随访；病人在24 个月后仍未出现复发情况则往后每12 个月随访1 次，直至其出现复发等情况则停止随访。随访可以通过电话随访或者门诊复诊形式进行。

1.2.3治疗方法 采用BTX-A（兰州生物制品研究所，批号S10970037）混合0.9%氯化钠溶液注射液、无水乙醇（纯度≥99.9%）、确炎舒松混合2%利多卡因肌内注射。在进行局部肌注之前需要做好操作准备，BTX-A 是一种冻干制剂，呈灰白色疏松体，为此需要提前将其从储藏在2～8 ℃的冰箱中取出，并在室温下静置10～20 min，将100 单位/支BTX-A 配0.9%的4 mL 氯化钠溶液，稀释浓度为25 U/mL。稀释过程中注意要将针头紧贴瓶壁，不可用力过猛或反复振荡从而产生大量气泡，导致BTX-A 药效减弱。操作开始前应通过肌电图（EMG）测定，来确定ST 病人受累肌群的范围、受累程度和需要进针的深度，标志好注射点位，用碘伏进行常规消毒。一般由受过专业培训的主治医生选取2 mL注射器针头，根据ST病人肌肉痉挛程度、大小以及数量对标志点进行单点多次注射或多点单次注射。注射后用蘸有碘伏的棉签对注射部位进行灼烧消毒和压迫止血，并敷贴上创可贴。最后记录下注射部位、剂量以及注射深度，嘱咐病人24 h 不能擦洗和按压注射部位，防止局部感染以及药物渗透到其他肌肉组织当中。由于肌注BTX-A 复发率较高，需要把病人病情控制在90%以上后行MAB巩固治疗，每周可以进行2次；MAB 注射治疗时一般采用无水乙醇（ 纯度≥99.9% ）小剂量多点注射，每个点剂量在0.3～0.5 mL，单次总剂量不得超过5 mL［6］。若病人存在饮酒史，酒量较大的病人则需要加大用量，若病人对乙醇过敏则禁止使用。对于斜颈时间较长而出现头昏沉感、头晕，以及颈项部僵硬不适、肌肉疼痛的病人，辅以局部肌注2%利多卡因混合确炎舒松进行颈项部封闭治疗，每1～2 周1 次，每次3～6 mL，使用2～6 次。一般病人总的疗程时间为2～3 个月。上述所有治疗前须告知病人及其近亲属该操作的必要性和可能出现的风险并签署知情同意书。

1.2.4疗效评价标准 （1）Tsui 评分量表按照ST 严重程度分为4 个部分：A 头歪斜程度（0～9 分）、B 头歪斜时间（0～2分）、C肩的抬举程度（0～3分）、D头的震颤或抽搐（0～4分）。

A 头歪斜程度=扭转（0 分=无、1 分＜15°、2 分=15～30°、3 分＞30°）+倾斜（0 分=无、1 分＜15°、2 分=15～30°、3 分＞30°）+屈曲（0 分=无、1 分=轻度、2 分=中度、3分=重度）；B头歪斜时间（1分=间隙、2分=持续）；C 肩抬举程度（1 分=轻度或间隙、2 分=轻度持续/重度间隙、3分=重度持续）；D 头的震颤或抽搐程度=（1 分=轻度、2 分=重度）×时间（1 分=偶尔、2 分=连续）；总分=A×B+C+D，最大得分为25 分，治疗后评分下降0～10%为无效，下降11%～50%为部分缓解，下降51%～80%为明显缓解，下降81%～100%为完全缓解。

（2）全面肌张力障碍量表（FMRS）是用来评价不同身体部位肌张力障碍的病变程度，该量表将全身分9 个区域（眼、口、言语/吞咽、颈、右上肢、左上肢、躯干、右下肢、左下肢）；每个区域分别对应诱发因素系数和严重性因素系数；躯干和肢体的运动级别是1，颅和颈运动级别是0.5，运动级别即为加权分数。各区域分数=诱发因素系数×严重性因素系数×加权，量表总分等于9 个区域分数之和，总分最高为120分［7］。

（3）SF-36 健康状况问卷调查是一种标准化生命质量测量工具，一共有9 个维度：躯体功能（PF）、躯体健康所致的角色限制（RP）、躯体疼痛（BP）、总体健康感（GH）、生命活力（VT）、社交功能（SF）、情感问题所致的角色限制（RE）、精神健康（MH）以及健康变化自评（HT），对于病人来说测评分值越高表示其生命质量越好［8-9］。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0 软件分析。计量资料以±s表示，满足正态分布及方差齐性的，组间比较采用成组t检验，组内比较采用配对t检验；不满足正态分布及方差齐性的，以中位数（第25、75百分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料采用例（%）表示，两组比较为Fisher确切概率法。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 临床资料14 例ST 病人年龄为（35.71±9.06）岁，年龄范围为18～47 岁。身高为（163.32±8.18）cm，身高范围为150～178 cm。体质量为（61.68±9.53）kg，范围为45～80 kg。身体质量指数（BMI）为（23.05±2.77）kg/m²，范围为16.0～27.1 kg/m²。14 例病人中有3 例因情绪刺激而发病，1 例因外伤而诱发，另10 例则无明显因素诱发。外院就诊时共有3例误诊，其中2 例误诊为颈椎病，1 例误诊为帕金森病。病程（发病距离首次在我院注射BTX-A、MAB、封闭的时间）为（13.39±20.03）个月，最少1 个月，最多72 个月。治疗前对病人做血清肝肾功能、电解质、铜生化和EMG、经颅多普勒超声（TCD）、头颅和颈椎磁共振（MRI）等检查，排除继发性肌张力障碍，明确诊断为痉挛性斜颈。TCD 结果显示3例病人存在椎-基底动脉供血不足。EMG 检查提示病人均存在肌肉肌电强直发放，主要为胸锁乳突肌、竖脊肌、斜方肌等多个肌肉群。颈椎MRI提示有4例病人存在颈部椎间盘膨出，3 例未做。头颅MRI 均为正常、血清肝肾功能、电解质和铜生化等检查没有异常。ST 病人临床表现为头颈偏向右侧8 例（57.1%），偏向左侧6 例（42.9%）；因情绪激动或紧张症状加重的，睡眠时症状消失的9 例（64.3%）；按肌肉痉挛方式分型，强直型（肌肉持续性痉挛状态）10 例（71.4%），阵挛型（肌肉阵发性发作状态）4 例（28.6%）；按颈部姿势分类，单纯型11例（78.6%），混合型3例（21.4%）。具体临床资料见表1。

表1 痉挛性斜颈14例具体临床资料

2.2 临床治疗14例病人均采用肌内注射BTX-A、MAB 合并颈项部封闭治疗，配合盐酸苯海索、盐酸乙哌立松等药物口服治疗控制病情。平均注射BTX-A 次数、MAB 次数以及封闭次数分别为（3.21±1.53）次、（7.43±3.44）次、（2.71±1.73）次；肉毒毒素A注射最大剂量为1 000 U，最小为200 U。

2.3 疗效及随访分析14 例ST 病人经住院治疗后头颈部扭转以及歪斜症状基本消失，治疗前ST病人主要以双侧胸锁乳突肌、双侧竖脊肌存在大量肌电发放，治疗后复查EMG 提示病人检测肌肉在安静状态下未记录到大量MUP 发放。治疗前后病人EMG结果见表2。

表2 痉挛性斜颈14例疗程前后肌电图（EMG）检查MUP发放情况

经过随访调查发现有4例病人至今不曾复发，6例病人出现症状复发的情况，4 例病人随访丢失。症状复发的6 例病人疗效维持时间均大于14 个月，最长疗效维持时间为120个月。14例病人Tsui量表治疗前为（11.86±4.37）分，治疗后为（1.07±0.92），治疗后量表评分显著降低（P＜0.01）；13 例缓解率大于81%，为完全缓解；1 例缓解率大于51%，为明显缓解。14 例病人治疗前FMRS 评分范围为4～17 分，评分为（8.21±3.62）分；治疗后评分范围在0～2分，评分为（0.89±0.86）分，治疗后量表评分显著降低（P＜0.01）。

经过住院治疗出院半年后，行SF-36 健康问卷调查显示，随访到的10 例病人9 项内容平均分均大于80.3分，提示病人生命质量较好，预后较佳。

2.4 临床因素与BTX-A、MAB 联合封闭治疗预后结果相关因素分析根据随访调查结果将ST 病人分为症状复发和症状未复发组。两组年龄、性别、病程、BMI、临床分型、BTX-A 剂量、BTX-A 注射次数、封闭次数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前Tsui 评分、MAB 注射次数比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明一般资料、BTX-A 的注射次数以及剂量大小、封闭次数等相关因素不会影响病人预后结果，治疗前病人病情的严重程度以及注射MAB 的次数可能会影响预后的结局。结果见表3。

表3 临床因素与BTX-A、MAB联合封闭治疗痉挛性斜颈预后结果相关因素分析

2.5 安全性14 例病人中有4 例在肌内注射BTXA 后出现吞咽困难，1 例病人出现短暂心慌；在MAB注射后3例病人在注射位点出现硬结及疼痛，2例病人存在吞咽困难，1 例病人出现头晕及醉酒状态，另有1例由于酒精过敏出现嘴唇发绀、头晕、胸闷。在出现上述头晕、胸慌、嘴唇发绀等症状后及时停止操作或稍作休息即可缓解。吞咽困难、注射点硬结等不良反应经过一段时间休息可自行消失。

3 讨论

痉挛性斜颈是一种颈项部肌张力障碍性疾病，又称为颈肌张力障碍（cervical dystonia）［10］。本研究ST病人男女比例为0.4∶1.0，女性发病率明显高于男性，年龄35.7 岁，与Lahue 等［2］流行病学研究调查结果基本一致。ST 发病原因尚不清楚，临床一般表现为旋转、侧倾、前倾、后仰，部分病人会伴有震颤等情况，本研究14 例病人中表现为旋转7 例、侧倾7例、后仰3 例以及4 例伴有震颤。ST 病人除了表现为颈项部的肌张力障碍导致不自主运动以及头、颈、项和肩部姿势异常以外，一般还会出现一些非运动障碍特征，如疼痛、焦虑抑郁、睡眠困难、感觉处理异常以及认知功能异常等［11］。本研究有10 例病人出现疼痛表现，主要表现为酸痛、放射痛、牵拉痛，疼痛部位集中在颈项部位，以胸锁乳突肌以及斜方肌疼痛最为明显，其原因与肌肉强烈痉挛、肌肉保持张力的时间、颈部扭曲运动出现的强大力量等可能会影响颈部肌肉深层疼痛受体有关［12］。3 例病人出现夜间睡眠困难，有4 例发病时经抑郁自评量表（SDS）和焦虑自评量表（SAS）测定均存在焦虑抑郁等情况，感觉处理以及认知功能均未检测。

目前BTX-A 依然作为临床治疗ST 的一线治疗方案［13-14］，可以缓解痉挛、减轻疼痛，提高病人生活质量水平。BTX-A 能作用于胆碱能突触，抑制乙酰胆碱神经递质的释放，阻滞了神经肌肉的接头，造成骨骼肌松弛［15］。主动肌与拮抗肌建立新平衡缓解肌肉痉挛、疼痛、僵硬的症状。有研究发现只采用BTX-A 肌注，治疗期间斜颈症状及范围会扩大，有少部分病人可能会发展为节段性肌张力障碍［16-17］。一般认为BTX-A 神经毒素作用是可逆的，疗效维持在3～4 个月左右，随着时间推移由于运动终板末端前后侧支神经生长，其功能逐渐恢复，病人症状逐渐复发，最终需要反复来医院复查与重复注射。部分病人体内逐渐产生中和抗体（neutralizing antibodies，NABs），治疗效果逐渐下降，NABs 阳性的病人随着治疗时间的延长其症状逐渐加重［18］，为此部分病人不得不选用其他治疗方案，但很难达到理想效果。操作时我们需要注意以下几点：操作开始必须由受过专业培训的主治医师及以上职称的医生进行操作；医师及助理护士在操作前需对注射位点进行常规消毒；在注射过程中需观察病人有无头晕、心慌等不适，如若出现需及时停止操作；注射后注意观察注射点位有无红肿、出血、疼痛、感染；操作结束后需叮嘱病人及其家属注意24 h 内不能擦洗和按压注射部位，同时观察病人有无吞咽困难、肉毒毒素过敏等不良反应。肌注时根据病情需要在EMG 的辅助下选择多位点单次注射或单位点多次注射，一般选择胸锁乳突肌、颈夹肌、斜方肌和斜角肌等多对肌肉，注射剂量一般在100～300 U，若第1 次注射1 周后仍未有明显缓解，可予以补充注射。

无水乙醇是一种蛋白凝固剂，注射进体内后会导致肌肉组织中肌纤维和神经蛋白发生变性，破坏肌肉收缩与神经传导，使神经冲动减弱，牵张反射减弱，从而缓解肌肉痉挛［19-20］。这种方法会使肌纤维与神经发生不可逆性的改变，效果会持续数月乃至数年不等，相对于单独局部注射BTX-A，它的疗效维持时间更长、成本更低，并且缺乏抗原性［21］。自1912 年有研究人员报道用乙醇阻滞降低肌肉痉挛开始［22］，无水乙醇行神经干阻滞在临床逐渐应用，成为治疗痉挛的有效手段之一。有研究认为无水乙醇缓解痉挛疗效维持时间一般在3～4 个月［20］，也有专家研究后发现疗效维持时间可以维持在6个月甚至更长［23-24］。行MAB 注射时需要注意，一般选择BTX-A 注射过的位点进行巩固治疗，小剂量多点注射，每个点剂量在0.3～0.5 mL，单次总剂量不得超过5 mL［6］。若注射位点出现局部疼痛或硬结，等其消失后再行注射。

盐酸利多卡因属于中效酰胺类局部麻醉药，其溶液状态稳定不容易发生变化，可以改善局部肌肉痉挛、扩张血管、促进血液循环，确炎舒松等激素类配合注射可以起到降低毛细血管壁和细胞通透性、抑制炎性物质释放最终达到消炎止痛等作用［25-26］。大部分ST 病人由于颈部长时间歪斜可能会导致颈项部和肩部肌肉疼痛、颈椎变形、压迫血管出现大脑供血不足等情况。使用确炎舒松联合利多卡因颈部局部封闭注射治疗，可以立竿见影地止痛，消除局部组织的非特异性的炎症，同时能够缓解肌肉痉挛，封闭颈部交感神经丛，改善脑组织的供血，缓解头昏与头晕，改善病人预后的心情，提高病人生活质量水平，是目前较好的一种辅助疗法［27］。

本研究随访到的10例病人采用BTX-A、MAB联合封闭治疗的疗效维持时间均大于14个月，远超过一般临床上单独注射BTX-A 平均疗效的维持时间。韩永升等［6］研究认为BTX-A联合乙醇阻滞治疗对比单纯注射BTX-A 治疗其疗效要明显优于后者。李亚斌等［20］在抗痉挛研究中认为BTX-A 多点注射联合神经干无水乙醇阻滞处理多处痉挛与痉挛时间较长的病人，其临床疗效较为理想。本案研究显示MAB 的注射次数可能会对病人预后结果及临床疗效产生影响，更加证实了MAB注射治疗可以起到巩固BTX-A 疗效并且延长疗效时间的作用。其机制可能是：无水乙醇进一步强化了BTX-A 使肌肉松弛的作用；无水乙醇多次注射使局部肌肉出现持久挛缩状态与BTX-A 起到协同作用。相对于肉毒毒素，无水乙醇神经干阻滞具有起效更快、价格更加低廉，可以缓解肌肉痉挛并且能重复注射。利多卡因局部注射具有成本低、起效快；体内代谢较快不易致肌肉瘫痪，副作用低、安全系数较高；操作简单，可以重复注射［26］。以上二者在病人需要重复注射时均可以代替BTX-A，可以一定程度上解决病人经济困难等问题。

本研究通过观察病人治疗前后颈项部受累肌肉肌电MUP 发放情况，量表Tsui 和FMRS 评分以及出院半年后SF-36 问卷调查情况，表明BTX-A、MAB联合确炎舒松及利多卡因封闭治疗ST，治疗效果好、成本低廉、疗效维持时间长、不易复发，优于单纯肌注BTX-A。症状复发组与症状未复发组在年龄、性别、病程、BMI、临床分型、BTX-A 剂量、BTX-A注射次数、封闭次数上比较，差异无统计学意义（P＞0.05），与程荣等［28］所得结论基本一致。治疗前病情的严重程度与MAB 注射次数可能会成为影响疗效及预后的关键因素，可能原因是：（1）病情越严重，其恢复程度越明显，病情越严重，无水乙醇、盐酸利多卡因以及确炎舒松等注射剂量加大；（2）MAB 注射次数增多，受累肌群越多，注射位点增多，利于药物扩散肌肉变性程度越严重，肌肉越不容易恢复至痉挛状态。由于本研究于病例个数较少，缺少大样本多中心资料，所以本案缺少对BTX-A、MAB、封闭治疗之间比较研究，无法具体分析三者之间单独作用的具体的临床疗效或其中任意二者两者联合治疗对ST 临床疗效是否具有差异性。本研究也未能收集到无水乙醇、利多卡因以及确炎舒松具体剂量，无法具体说明此二者剂量大小是否对本研究预后结局产生重要影响。为了防止数据偏倚，值得临床上进一步扩大样本量进行对比分析等系列研究。