转化生长因子-β1、细胞角蛋白19、中性粒细胞与淋巴细胞比值对中晚期肝癌调强放疗患者预后的预测价值△

艾冬冬，李丽芳，刘丹，付艳群

新余市人民医院检验科，江西 新余 338000

肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤，早期症状缺乏特异性，容易被患者忽略，当其出现明显症状就诊时多已进展至中晚期，而中晚期患者的手术治疗效果较差，多采用放疗进行治疗[1]。调强放疗是目前中晚期肝癌患者较为常用的放疗方式，其利用波束角和辐射束强度的波动减轻了放射线对周围正常组织的损伤，安全性较高，且临床疗效优于传统放疗[2]。

为进一步改善患者的预后，放疗后需要根据阶段性疗效评估结果调整维持治疗方案，影像学检查是直观观察肿瘤变化情况的检查方式，但影像学检查也具有一定的辐射，频繁检查也可能会对肿瘤造成不良影响，因此，临床多采用血清学指标对临床疗效进行评价[3-4]。虽然目前临床评估肝癌预后的血清学指标较多，但仍存在一定的不足，还需寻找灵敏度和特异度均较高的新指标，以进一步完善肝癌预后的评估方案。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）、细胞角蛋白19（cytokeratin 19，CK19）和中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）是近年来新发现的肿瘤标志物，在多种肿瘤的诊断和预后评估中均具有较高的灵敏度[5-7]。基于此，本研究探讨TGF-β1、CK19 和NLR 对肝癌调强放疗患者预后的预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月至2023 年8 月新余市人民医院收治的中晚期肝癌患者。纳入标准：①符合《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》[8]中关于肝癌的诊断标准；②中国肝癌分期（China liver cancer staging，CNLC）为Ⅱa～Ⅳ期；③接受调强放疗。排除标准：①合并血液疾病；②合并自身性免疫性疾病；③合并感染性疾病；④合并其他恶性肿瘤；⑤随访时间﹤8 周。依据纳入和排除标准，本研究共纳入72 例中晚期肝癌患者，其中男40 例，女32例；年龄42～75 岁，平均（58.61±10.26）岁；CNLC 分期：Ⅱa 期5 例，Ⅱb 期7 例，Ⅲa 期15 例，Ⅲb 期20例，Ⅳ期25 例。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

1.2 检测方法

72 例患者均接受4 周的调强放疗，治疗前后抽取空腹肘静脉血3 ml，3000 r/min 离心15 min，离心半径10 cm，分离血清，采用AU480 全自动生化分析仪[贝克曼库尔特实验系统（苏州）有限公司]检测TGF-β1 水平、CK19 水平、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数，计算NLR。

1.3 随访方法

72 例患者接受调强放疗后，连续随访4 个月，复查肿瘤情况和生存情况，将患者生存且肿瘤靶病灶较治疗前缩小或无明显差异判定为预后良好，将患者生存但肿瘤靶病灶较治疗前增大或出现新增病灶或死亡判定为预后不良。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 软件对所有数据进行统计分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），评估TGF-β1、CK19、NLR 单独和联合检测对中晚期肝癌调强放疗患者预后的预测价值；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同预后肝癌患者TGF-β1、CK19 水平和NLR 的比较

随访4 个月，72 例肝癌调强放疗患者中，预后良好43 例，预后不良29 例。预后良好患者中，男23 例，女20 例；年龄42～75 岁；CNLC 分期：Ⅱ期8例，Ⅲ期20 例，Ⅳ期15 例。预后不良患者中，男17例，女12 例；年龄45～74 岁；CNLC 分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期15 例，Ⅳ期10 例。放疗前，不同预后肝癌患者TGF-β1、CK19 水平和NLR 比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；放疗后，预后不良肝癌患者TGF-β1、CK19 水平和NLR 均明显高于预后良好患者，差异均有统计学意义（P﹤0.01）（表1）。

表1 放疗前后不同预后肝癌调强放疗患者TGF-β1、CK19 水平和NLR 的比较（±s）

表1 放疗前后不同预后肝癌调强放疗患者TGF-β1、CK19 水平和NLR 的比较（±s）

预后良好（n=43）不良（n=29）t值P值TGF-β1（ng/ml）放疗前54.75±14.87 53.17±12.85 0.486 0.641 NLR放疗后40.96±15.09 50.75±12.92 2.856 0.006 CK19（ng/ml）放疗前154.48±22.62 153.34±24.18 0.204 0.839放疗后111.16±32.48 150.01±31.81 5.019 0.000放疗前4.38±0.84 4.40±0.80 0.067 0.947放疗后3.38±0.78 4.63±1.36 4.935 0.000

2.2 TGF-β1、CK19、NLR 单独和联合检测对中晚期肝癌调强放疗患者预后的预测价值

ROC 曲线显示，TGF-β1、CK19、NLR 联合检测预测中晚期肝癌调强放疗患者预后的AUC 为0.894（95%CI：0.799～0.954），高于各指标单独检测，灵敏度为79.31%，特异度为93.02%。（表2、图1）

图1 TGF-β1、CK19、NLR单独和联合检测预测中晚期肝癌调强放疗患者预后的ROC曲线

表2 TGF-β1、CK19、NLR 单独和联合检测对中晚期肝癌调强放疗患者预后的预测价值

3 讨论

调强放疗是目前治疗中晚期肝癌较为常用的放疗方法，但是由于肝癌具有复发率高的特点，因此，放疗结束后对其预后进行预测是进一步调整后续治疗方案的重要前提[9]。血清学指标检测是临床评估中晚期肝癌放疗患者预后的常用方法，虽然目前临床使用的血清学指标较多，但仍存在一定的不足之处，还需挖掘更多的新指标来完善预后预测方案。

TGF-β1 是上皮-间充质转化诱导因子的一种，在人体内可刺激间充质起源细胞的增殖并抑制神经外胚层和上皮起源细胞的生长，其与肿瘤的发生发展有一定相关性[10]。本研究结果显示，预后不良患者TGF-β1 水平高于预后良好患者，这可能是因为肝癌患者会随着病程进展出现免疫抑制，免疫抑制会诱导TGF-β1 水平升高，且由于肝脏中含有较多的间充质干细胞，TGF-β1 水平升高可刺激间充质干细胞异常增殖和癌变，加速肿瘤进展，而TGF-β1 水平降低会抑制生长因子活性，增强机体抗肿瘤免疫反应，进而抑制肿瘤进展，因此，放疗后TGF-β1 水平较低患者的预后较好[11-12]。

CK19 属于细胞体中间丝的一种，主要存在于上皮细胞中，机体发生肿瘤时，CK19 水平会升高[13]。本研究结果显示，预后不良患者CK19 水平高于预后良好患者。分析原因是，CK19 可对细胞骨架结构进行重塑，因此，CK19 水平升高可激活肝癌细胞的上皮-间充质转化过程，激活β-联蛋白（β-catenin）信号通路相关蛋白的表达，增强肝癌细胞的转移能力，促进肝癌细胞的生长和迁移，使患者的病情恶化，因此，CK19 水平越高，患者的预后越差[14-15]。

NLR 是炎症反应标志物的一种，机体出现炎症反应时其水平升高，而肝癌发生发展过程中也会导致免疫系统失衡，导致NLR 升高[16]。本研究结果显示，预后不良患者NLR 高于预后良好患者，NLR 越高则患者的预后越差。分析原因是，NLR升高表示机体炎症反应加重，而炎症反应加剧会进一步使免疫失衡情况变得更严重，为肿瘤细胞生长和转移提供良好的免疫逃逸微环境，对患者的预后造成负面影响[17-18]。

此外，本研究ROC 曲线结果显示，TGF-β1、CK19、NLR 联合检测预测中晚期肝癌调强放疗患者预后的AUC 为0.894（95%CI：0.799～0.954），高于各指标单独检测，表明联合检测对患者预后的预测价值最高，可为其预后预测提供有效依据。

综上所述，TGF-β1、CK19、NLR 联合检测预测中晚期调强放疗患者预后的价值较高。