饮食干预治愈疱疹样皮炎一例

张 婧 陈美灵 蔡 霖 蒋樟英 陈梦学

1福州市中医院皮肤科,福建福州,350001;2福州市中医院病理科,福建福州,350001

疱疹样皮炎(dermatitis herpetiformis,DH)是一种罕见的慢性复发性自身免疫性大疱病。典型皮损表现为对称性分布的多形性损害和真皮乳头IgA颗粒状沉积。患者常伴发谷胶敏感性肠病,以往的病因及发病机制表明本病是乳糜泻(celiac disease,CD)的皮肤表现。患者常因严重的瘙痒和搔抓,导致疱壁破裂,留有糜烂面、结痂和炎症后色素沉着或色素减退。部分DH患者可合并非霍奇金淋巴瘤、Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、结缔组织病等。我科诊治1例DH合并甲状腺功能亢进症、II型糖尿病患者,现报道如下。

临床资料患者,女,57岁。以“反复四肢、臀部红斑、水疱伴腹泻5年,加重1周”就诊。5年前无明显诱因出现双侧前臂伸侧、膝关节、小腿伸侧、臀部多发红斑,红斑基础上密集米粒大小红色丘疹及丘疱疹,水疱壁厚,疱液澄清,伴轻微瘙痒及疼痛,就诊当地医院,考虑“湿疹?”,给予外用激素乳膏治疗及口服药物(具体不详),无明显改善。期间出现心悸、盗汗、四肢无力不适,就诊当地医院,查“双侧甲状腺彩超及FT3、FT4、TSH、甲状腺自身抗体”等(未见单),考虑“甲状腺功能亢进症”,予口服“甲巯咪唑”治疗后,上述症状明显缓解,监测甲状腺功能情况下逐渐减量治疗。期间皮疹可自行破溃、结痂、愈合,愈合后遗留淡褐色色素沉着斑片及混合白色色素减退斑片。愈合后约3～5天,可在此前相同部位,再次出现红斑基础上多发密集红色丘疹、丘疱疹伴轻微瘙痒及疼痛不适,未诊治,经20余日又可自行结痂、愈合。如此反复,症状同前。1周前,无明显诱因再次出现双侧臀部红斑,红斑基础上密集红色丘疹、丘疱疹,水疱液澄清,疱壁厚,部分自行破溃形成糜烂、结痂,左侧臀部皮疹部分呈环形排列,逐渐累及双侧膝关节、小腿伸侧,无明显瘙痒,轻微疼痛,口腔、生殖器粘膜无受累。自发病以来,食欲尚可,小便正常,大便约每日2～3次,不成形,质地较稀,无腹痛、腹胀,无便血、反酸等不适,睡眠尚可,无体重下降。查体:神志清楚,双侧甲状腺及全身浅表淋巴结未触及明显肿大。舌红,苔稍黄,脉弦滑。皮肤科查体:双侧臀部不规则红斑基础上多发米粒大小水疱,疱壁厚,疱液澄清,部分融合,尼氏征阴性(图1a),部分水疱已破溃、糜烂、结痂,散在色素沉着斑片及色素减退斑片。局灶皮疹呈环状排列(图1b)。双侧手肘伸侧、双侧膝关节红斑,部分脱屑、色素沉着(图1c),右侧膝关节及小腿伸侧红斑、水疱,部分破溃结痂(图1d)。指/趾、甲、口腔黏膜、生殖器黏膜未见皮疹。

1a:双侧臀部对称性红斑、水疱,部分破溃、结痂,色素沉着及色素减退;1b:右侧臀部红斑、水疱呈环状排列(黑色箭头所指),中央色素沉着;1c:双侧手肘伸侧散在点状红斑、脱屑,色素沉着;1d:右侧膝关节及小腿伸侧散在红斑基础上多发水疱,部分破溃、结痂

既往史:“II型糖尿病”病史数年,平素口服降糖药物治疗,血糖控制尚可。发现“甲状腺功能亢进”5年余,规律口服“甲巯咪唑”治疗,定期复查甲状腺功能情况,目前维持“甲巯咪唑 10 mg每日1次”治疗,无心悸、乏力等不适。否认药物过敏史、外伤史、手术史,家中无类似患者。辅助检查:肝肾功能、血常规未见明显异常,甲状腺功能:FT3:4.89 pmol/L(正常值:2.63～5.7 pmol/L),FT4:12.90 pmol/L(正常值:9.01～19.05 pmol/L),TSH:0.013↓UIU/mL(正常值:0.35～4.94 UIU/mL)。

取臀部水疱部位皮肤送检组织病理检测提示:显微镜下见网篮状角质层,局灶角化过度伴角化不全,角质层内浆痂形成伴中性粒细胞浸润(图2a),颗粒层及棘细胞层未见明显增厚,表皮内散在坏死角质形成细胞,基底膜带局灶液化坏死,真皮乳头水肿、坏死伴表皮下脓疱形成(图2b),疱液内大量中性粒细胞及核尘(图2c),真皮浅层血管周围少量淋巴细胞浸润(图2d)。

2a:局灶角化过度伴角化不全,角质层内浆痂形成伴中性粒细胞浸润(HE,×50);2b:表皮内散在坏死角质形成细胞(黑色箭头所指),表皮下脓疱形成(HE,×200);2c:疱液内大量中性粒细胞(蓝色箭头所指,HE,×200);2d:真皮浅层血管周围少量淋巴细胞浸润(HE,×200)

皮损边缘组织直接免疫荧光(DIF)示:表真皮交界处及真皮乳头层IgA(图3a)、C3(图3b)颗粒状沉积、IgG(-)、IgM(-)。

3a:表真皮交界处及真皮乳头IgA显著颗粒状沉积;3b:表真皮交界处及真皮乳头C3颗粒状沉积

最终诊断:1.疱疹样皮炎;2.甲状腺功能亢进症;3.II型糖尿病。

治疗:告知患者需调整饮食结构,避免食用以小麦、大麦、黑麦为成分加工后的食品,如各类面食:馒头、面包、面条等,各种面食糕点:蛋糕、发糕、三明治、面饼等麸质食品。

随访:患者3个月后复诊时皮疹已完全消退,遗留少许色素沉着斑片(图4)。目前甲状腺功能及血糖控制稳定,严格控制避免麸质饮食后皮疹未再复发。

4a:臀部活检处瘢痕,其余皆为色素沉着斑片;4b:双侧手肘伸侧不规则色素沉着;4c:双侧膝关节及小腿伸侧无新发皮疹,遗留散在色素沉着

讨论DH是一种以慢性复发性病程、瘙痒多形性皮损以及典型的组织病理学和免疫病理学为表现的自身免疫性、炎症性皮肤病[1]。最新研究认为DH是乳糜泻的特殊皮肤表现[2]。这两种疾病都可在麸质过敏的个体中发生,且具有相同的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)单倍型(DQ2和DQ8)。二者避免麸质饮食后均可得到改善。DH是一种罕见病,多发生于高加索人群,在非洲和亚洲人群中则极为罕见。2020年,孙勇虎等通过回顾性分析发现符合DH诊断标准的中国人群共55例[3]。本病好发于30～40岁,男女发病比例为1.5∶1至2∶1。DH通常表现为对称性的多形性皮损,包括红斑、丘疹或水疱,累及膝盖、肘部、肩部、臀部、骶部等最容易受到机械力的区域。在皮损发展之前,常有不同强度的瘙痒及灼热感。除此之外,一些不典型的表现已被报道,包括手足紫癜样损害、白细胞碎裂性血管炎样表现、掌跖角化等[4]。与CD一样,DH已被发现与几种自身免疫性疾病有关,包括I型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病、结缔组织疾病等相关[5]。

DH皮损的组织病理学表现与所取皮损类型相关,且并非本病特异性表现,如水疱样皮损常表现为表皮下疱,伴有中性粒细胞在真皮乳头聚集,有时可伴有嗜酸性粒细胞浸润。上述病理表现与大疱性类天疱疮及线状IgA大疱性皮病等自身免疫性疱病难以鉴别。DH诊断的金标准是病灶周围未受累皮肤的DIF,诊断的敏感性和特异性接近100%[4]。DIF典型表现为真皮乳头IgA颗粒状沉积和/或基底膜带IgA颗粒状沉积,与此同时,也包括其他类型的免疫沉积模式,如真皮上部血管周围的IgA沉积,以及真皮乳头和/或基底膜带的IgM或C3颗粒状沉积[1,4]。

DH发病机制复杂,至今尚未完全明确,有研究认为其发病关键依赖于“肠-皮肤轴”的复杂炎症网络。在遗传易感的个体中,加工谷蛋白时可产生针对组织转谷氨酰胺酶(tissue transglutaminase,tTG)的免疫应答,导致空肠上部的可逆性绒毛萎缩,小肠黏膜的隐窝增生等改变,从而发生CD。然而,并非所有DH患者均发生CD,即存在不是由谷物引起的DH亚群,Haffenden等发现碘化钾引起的DH以及Kovaleski等报道的手术引起的肠道炎症而发生DH。近年来,Srdy等[6]发现表皮谷氨酰胺转氨酶(epidermal transglutaminase,eTG)是DH主要的自身抗原,生理性地表达于表皮棘细胞层,参与表皮终末分化。CD和DH患者产生针对eTG的自身免疫反应的机制仍然不清楚,有假说提出可能与表位扩散有关[7]。因此,血清抗eTG抗体是诊断DH的潜在性标志物,然而,其仅在约30%～50%的CD患者中发现[8],且其对DH和CD的最适用参考值和检测试剂盒尚待进一步明确。

终身无麸质饮食是DH患者的基础治疗,尤其是合并CD时,可使皮损消退,改善肠病症状。另外,避免食用含有碘、溴的食物。尽管缺乏随机对照试验,氨苯砜一直被认为是DH患者的一线治疗方法。然而,在一些患者中可发生溶血性贫血和高铁血红蛋白血症,甚至发生重药物不良反应—氨苯砜综合征。不仅如此,对于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的患者,氨苯砜治疗是禁忌症。除口服氨苯砜外,也有报道使用外用5%氨苯砜凝胶治疗[1]。也可使用磺胺类药物,如柳氮磺吡啶、磺胺吡啶等代替氨苯砜,但可能导致溶血性贫血和胃肠功能紊乱。既往病例报道显示,除外用强效糖皮质激素外,口服环孢素、硫唑嘌呤、秋水仙碱、四环素、烟酰胺、吗替麦考酚酯可控制DH患者的急性皮疹[4]。除上述“传统”药物外,生物制剂可能成为DH治疗的新方法。其中,利妥昔单抗已被证明对常规免疫抑制剂耐药的难治性患者有效[9]。Kahn等最近发表在《Dermatology Online Journal》杂志上的病例报告介绍了Janus激酶抑制剂—托法替尼成功治疗难治性DH[10]。然而,Boutrid等[11]提出在开始任何JAK抑制治疗之前,有必要检查这些患者中是否有任何相关的难治性乳糜泻,甚至是隐匿性肠道疾病相关T细胞淋巴瘤,因为在使用托法替尼治疗的患者的相关临床研究中已经报导了存在发生淋巴瘤和其他恶性肿瘤的风险。

本患者为中老年女性,慢性反复发作对称性密集丘疱疹伴长期腹泻病史,组织病理及DIF表现均符合DH诊断标准,且合并甲状腺疾患、糖尿病。本患者因担心药物不良反应,拒绝氨苯砜、传统免疫抑制剂及外用强效糖皮质激素等治疗。给予单纯严格无麸质饮食治疗。经3个月随访,皮疹已完全消退,无复发。本案例报道表明,单一严格无麸质饮食疗法可减少传统免疫抑制剂的不良反应,并能够长期维持疾病稳定且不复发,为本病的长期诊疗提供新的参考模式。