阿尔茨海默病新药上市背后的重重挑战

青衣江

全球约有5500万人患有阿尔茨海默病，由于我国人口基数庞大，中国的阿尔茨海默病患者在全球患者中比例最高，约有1000万人。为了攻克阿尔茨海默病，各国政府及科研机构投入了大量资金和人力，但目前还没有药物或疗法可以使阿尔茨海默病患者痊愈，不过，现在已有一些药物可以延缓病情恶化。

2023年7月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种名为伦卡奈单抗（Lecanemab）的新药，用于治疗阿尔茨海默病，两个月后，该药物也获得了日本相关部门的批准。今年1月，伦卡奈单抗获得中国国家药品监督管理局批准，正式在中国上市。伦卡奈单抗的试验性治疗效果显示，它可以减缓阿尔茨海默病患者认知能力下降的速度，减缓幅度为27%。虽然新药上市给阿尔茨海默病患者带来一丝曙光，但与之前的药物相比，该药仅仅前进了一小步。伦卡奈单抗依然无法治愈阿尔茨海默病，而且治疗效果也因人而异。

2021年6月，FDA批准了一种治疗阿尔茨海默病的药物，名为阿杜卡奴单抗（Aducanumab）。目前，还有一种与之类似的药物—多奈单抗（Donanemab）正在等待FDA的批準。以上提到的三种药物作用原理基本相同，即清除大脑中的β-淀粉样蛋白。医学界普遍认为，大脑中的β-淀粉样蛋白斑块是导致痴呆的一个主要原因。此外，阿尔茨海默病还与大脑中的tau蛋白有关。这两种蛋白之间也存在相关性：当β-淀粉样蛋白出现时，tau蛋白会过度磷酸化，进而引发神经元退变，形成大脑中的纤维性结节，影响神经元的正常功能，导致人们出现痴呆症状。此外，β-淀粉样蛋白通常出现较早，在阿尔茨海默病患者出现明显症状之前（约10～15年前）就已经在其大脑中积聚。

目前，治疗阿尔茨海默病的药物主要针对β-淀粉样蛋白。如果这些药物有效，将证实目前关于阿尔茨海默病发病机制的假设是正确的；如果这些药物无效或效果不显著，意味着现有的病因推测并不准确，科学家还需进一步探寻病理机制。不过，即使β-淀粉样蛋白和tau蛋白是导致阿尔茨海默病的元凶，我们仍然需要全面、细致、深入地了解该疾病，才有可能在诊断和治疗上取得真正的突破。

根据现有的科学研究，阿尔茨海默病被认为是一种进行性、年龄相关、神经变性性的认知能力衰退疾病。其特征主要体现在组织病理学上，即β-淀粉样蛋白斑块、脑内老年斑和神经纤维缠结等。在阿尔茨海默病并发症的研究中，还确定了几种相关蛋白，包括β-淀粉样蛋白、tau淀粉样前体蛋白（APP）、载脂蛋白E（APOE）以及两种多通道跨膜结构域蛋白—早老素1（PSEN1）和早老素2（PSEN2）。此外，还有一系列基因与该病相关。

阿尔茨海默病的五种亚型

最新的研究发现，阿尔茨海默病实际上有五种亚型，这一发现可以解释“为何不同的患者服用阿杜卡奴单抗和伦卡奈单抗后会产生截然不同的效果”。这也意味着，即使新研发的药物有效，未来治疗阿尔茨海默病也需要像治疗癌症那样，针对不同亚型进行个性化治疗，需精准用药或者使用不同的药物和治疗方法。

荷兰阿姆斯特丹自由大学的一个研究团队对609名实验参与者的脑脊液进行了蛋白质组学分析，发现不同患者的病理特征也不同，分别表现为神经元增生、先天免疫异常激活、核糖核酸（RNA）失调、脉络丛功能障碍和血脑屏障功能障碍。因此，这些患者在遗传特征、大脑皮层萎缩、生存时间和临床结果（治疗后的症状）方面存在差异。

脑脊液是环绕大脑和脊髓周围的液体，具有缓冲和保护作用，同时也参与营养物质和废物的运输。脑脊液中的成分变化可以直接反映大脑的健康状况。该研究团队在2020年已根据脑脊液蛋白质组学确定了三种阿尔茨海默病亚型。如今，由于蛋白质组学技术的改进，研究者们再次通过脑脊液对阿尔茨海默病进行了深入研究。根据临床上公认的阿尔茨海默病诊断标准，609名参与者中有419人被诊断为不同阶段的阿尔茨海默病患者，分为认知正常（尚未出现症状，但已经出现病理变化的患者）、轻度认知障碍、痴呆症三大类。研究人员发现，患者脑脊液中的蛋白质存在许多差异，根据这些差异和特征，可以将阿尔茨海默病患者分为五种亚型。

亚型1的特点是神经元增生，其中髓样细胞触发受体2 R47H（英文为TREM2 R47H，即TREM2的R47H变体）有异常表现。髓样细胞触发受体2是一种在大脑小胶质细胞中表达的蛋白质，而小胶质细胞是大脑中的常驻免疫细胞。髓样细胞触发受体2基因突变与阿尔茨海默病密切相关。

亚型2的特点是先天免疫异常激活，如小胶质细胞的免疫功能异常激活。这一亚型的阿尔茨海默病遗传变异涉及IDUA、CLNK和SCIMP等基因。

亚型3的特点是RNA功能失常。RNA在轴突运输、蛋白质折叠等过程中发挥重要作用。该亚型的阿尔茨海默病遗传变异涉及BIN1、TREM2 R62H、SPDYE3、SNX1和KAT8等基因。

亚型4的特点是脉络丛功能障碍。脉络丛是人体内神经系统中的一种结构，由许多神经纤维组成，呈丛状，因此称为脉络丛。脉络丛分布于人体多个部位，包括脑、脊髓、内脏器官等，起到传递神经信号和调节身体机能的作用。这一亚型的阿尔茨海默病遗传变异涉及ABCA7、PICALM、IL-34和CLNK等基因。

亚型5的特点是血脑屏障功能障碍。该亚型表现为脑脊液中白蛋白、纤维蛋白原、纤溶酶原和凝血酶水平异常升高。这些物质原本不应该出现在大脑中。这提示来自血液的蛋白质通过受损的血脑屏障渗入大脑。该亚型的阿尔茨海默病遗传变异涉及IL-34、ECHDC3等基因。