二维斑点追踪成像技术评价苓桂气化方改善射血分数保留的心力衰竭早期患者左室心肌运动的临床研究

李知轩 石玉姣 刘春秋 杨晨光 乔文博 董国菊

心力衰竭(heart failure)是各种心脏结构或功能异常导致心室收缩和(或)舒张功能发生障碍引起的临床综合征[1]。目前射血分数保留型心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)占心力衰竭患者的一半以上,随着人口老龄化加剧以及肥胖、糖尿病和高血压的患病率上升,心力衰竭发病率和患病率正在迅速增长[2-4]。由于HFpEF发病异质性很大,目前针对HFpEF有效的治疗方法仍十分有限,因此HFpEF防治前线前移显得尤为重要。如果能在HFpEF早期即进行干预,减少或逆转患者进一步发展的趋势,对于HFpEF的远期防控具有重要意义[5]。2022年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南提出把心衰A、B、C、D期用心衰风险期、心衰前期、心衰症状期和心衰晚期来表述,其目的旨在强调心衰发病的进展性和不可逆性,以引起临床医生对心衰早期防治的重视和关注[6]。

治未病是中医防病治病的核心思想,也是中医药的优势。为了加强对HFpEF早期的干预和管理,2023年发布的《射血分数保留心力衰竭中西医病证结合的分期诊断专家共识》[7]提出HFpEF早期相当于HFpEF的B期,并指出该期的核心病机为心肺气化不利。本课题组正是基于这一病机,提出用祛饮通阳的苓桂气化方干预早期HFpEF[8]。该方是在温阳化饮的经方苓桂术甘汤基础上去甘草加赤芍,旨在祛饮活血以通阳,前期基础研究显示该方可以改善HFpEF大鼠糖脂代谢和心脏舒张功能[9]。本研究拟通过二维斑点追踪超声心动图(two dimensional speckle tracking echocardiography,2D-STE)技术评价苓桂气化方对HFpEF早期患者心脏功能的改善。

HFpEF早期患者心脏结构和功能已有改变,但尚不明显,尤其对于干预性研究,需要用敏感的技术和方法检测治疗前后的心脏功能变化。2D-STE通过专用计算机图形处理软件逐帧对高斑点在整个心动周期内进行矢量跟踪,对心肌速度、位移、应变等参数可以定量、客观、准确测定,是评价HFpEF早期左室心肌力学改变的有效手段[10]。本研究借助2D-STE评价苓桂气化方改善HFpEF早期心脏功能的疗效,以期借助现代技术客观精准评价中医药干预HFpEF的疗效,为中医药防治HFpEF提供循证依据。

1 对象与方法

1.1 对象

参考《射血分数保留心力衰竭中西医病证结合的分期诊断专家共识》[7]中推荐的HFpEF早期诊断标准,纳入2022年3月～2023年3月,于中国中医科学院西苑医院确诊为HFpEF早期,且中医辨证为气化不利证见水饮内停的患者60例。应用随机数字表法按1:1将患者分为试验组和对照组。两组患者在性别、年龄、体质指数(body mass index, BMI)、基础疾病差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。研究方案经中国中医科学院西苑医院伦理委员会审核通过(2022XLA003)。

1.2 纳入标准

(1)符合指南早期的诊断标准。西医诊断标准:①患者无心力衰竭症状和体征;②左心室射血分数≥50%,加至少一条相关心脏超声指标(左室壁厚度≥12 mm,三尖瓣反流速度>2.8 m/s等)即可诊断。中医水饮内停的诊断标准为:具备主症2项,或主症1项加典型舌象,或主症1项加次症2项,并参考脉象。其中主症包括:喘促不得卧;隐性水钠潴留;浮肿;听诊肺部湿啰音;舌淡、胖大有齿痕或苔滑;胸片或肺CT提示肺水肿或肺淤血;胸水或腹水或心包积液。次症包括:咳吐清稀痰涎,或喉中痰鸣;头重如裹,或眩晕;口淡不渴,或口中黏腻,或口渴喜热饮,饮入不多,或口干不欲饮,或口渴水入即吐;周身困重;小便短少或小便不利;脘痞,或呕恶。脉象为沉或弦、滑。(2)导致HFpEF的基础病为高血压和/或冠心病、冠脉微循环障碍者;(3)年龄40～85周岁;(4)自愿参加并签署知情同意书。

1.3 排除标准

(1)对于本研究药物过敏的患者;(2)其他类型导致HFpEF的疾病(如浸润型、限制型或肥厚型心肌病、严重的先天性或瓣膜性心脏病、心包疾病、右心和肺动脉高压相关的疾病)患者;(3)妊娠或者哺乳期妇女;(4)存在精神疾病患者或依从性差的患者;(5)严重的心律失常。

1.4 治疗方法

对照组:按照2021年欧洲心脏病学会年会发布的心力衰竭指南给予西药治疗,主要包括降压药物和冠心病二级预防的基本用药,如血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素受体拮抗剂或者血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻滞剂;以及口服阿司匹林肠溶片0.1 g每日1次,他汀类药物(以阿托伐他汀钙片20 mg或瑞舒伐他汀10 mg为主)。其他药物如钙离子拮抗剂、利尿类降压药物等根据患者病情适当选择应用。疗程为4周。

试验组:在对照组基础上加用苓桂气化方颗粒。处方:茯苓20 g、桂枝15 g、白术10 g、赤芍10 g,规格为27.5 g/袋;餐后1小时服用,每日2次,每次1袋,温水冲服,药品由广东一方制药有限公司提供,服用4周。治疗前1周及治疗期间不可服用其他中药制剂。

1.5 观察指标

1.5.1 运动耐力比较 使用6分钟步行试验(6-minute walk test,6MWT)评估患者的运动耐力,向患者详细解释测试的目的和方法,并鼓励他们在测试中尽量保持迅速的步行速度。患者可以根据自身情况调整步伐的速度。然而,如果出现明显的胸痛、呼吸困难或其他严重不适,患者需要立即停下来休息。在测试过程中,医生不会暗示或催促患者,而是在6分钟时间到达后喊停,并记录患者行走的距离。

1.5.2 常规超声心脏结构、功能指标比较 受检者于左侧卧位,同步连心电图。仪器:美国GE Vivid E95彩色多普勒超声诊断仪,探头M5Sc-D(频率1.5-4.6 MHz,帧频50～80帧/s),参照中国成年人超声心动图检查测量指南[11],测量左房内径(left atrial diameter,LAd )、室间隔厚度(interventricular septum thickness,IVS)、左室舒张末期内径(left ventricular end-diastolic diameter,LVEDd)、舒张早期二尖瓣口峰值流速(E)、二尖瓣环室间隔侧运动速度e′、侧壁e′,计算平均E/e′。

1.5.3 左室分层心肌应变指标比较 嘱受检者呼气末屏住呼吸,连续存储3个心动周期的心尖三腔心、四腔心、两腔心切面观的二维动态图,三个切面的心率差<5/min,心房颤动或频发期前收缩时,连续采集5个心动周期图像。图像存于硬盘,导入EchoPAC 204 version工作站脱机分析。进入Q analysis分析模式,选择2Dstrain功能。然后,依次手动描绘收缩末期的三腔心、四腔心和两腔心的每个切面的心内膜边界,在描绘过程中,调整感兴趣区域以覆盖整层心肌。系统自动得出左室心内膜下层(endocardium,endo)、中层(midmyocardium,mid)和心外膜下层(epicardium,epi)的整体纵向应变(global longitudinal strain,GLS),计算心内膜下层与外膜下层GLS的跨壁阶差(△GLS = |GLSendo-GLSepi|)。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 6MWT结果

与治疗前比较,两组患者在治疗后6MWT距离均明显增加(P<0.01);治疗后,与对照组比较,试验组6MWT距离增加的更多,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组HFpEF早期患者6MWT试验结果

2.2 常规超声心脏结构、功能指标

与治疗前比较,试验组及对照组患者治疗后的E、间隔侧e′、侧壁侧e′均明显改善(P<0.01),LVEDd、LAd、IVS、E/e′无显著差异(P>0.05)。治疗后,与对照组比较,试验组患者的E、间隔侧e′有统计学差异(P<0.05),LVEDd、LAd、IVS、侧壁e′、E/e′差异无统计学意义(P>0.05)。见表2,图1。

A B C D

表2 两组HFpEF早期患者运动后常规心脏超声相关指标比较例)

2.3 分层应变参数比较

对照组的两名患者中由于心尖部肺气遮挡的原因,未能成功测量到心肌应变参数。试验组和对照组治疗前后GLSendo、GLSmid、GLSepi的绝对值由内向外递减低的跨壁梯度存在。与治疗前比较,试验组GLSendo、△GLS有显著差异(P<0.01),GLSmid、GLSepi差异有统计学意义(P<0.05),对照组GLSendo、GLSmid差异有统计学意义(P<0.05),GLSepi差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,与对照组比较,试验组GLSendo有统计学差异(P<0.05),△GLS有显著差异(P<0.01),GLSmid、GLSepi差异无统计学意义(P>0.05)。见表3,图2。

注:A 试验组治疗前;B 对照组治疗前;C 试验组治疗后;D 对照组治疗后。

表3 两组HFpEF早期患者左室分层整体纵向应变及跨壁阶差比较例)

3 讨论

HFpEF是以心脏舒张功能减退为主,伴或者不伴收缩功能受损,合并多种基础疾病的一组异质性很大的临床综合征。这种复杂性和异质性给疾病的诊断和治疗方式的开发带来了挑战,因此,2022年AHA/ACC/HFSA心衰管理指南强调了“心力衰竭前期”的重要性,旨在把HFpEF防治前线前移,防止心力衰竭的进展。虽然“治未病”是中医的优势,但是中医学对HFpEF早期的概念不清晰,限制了相关研究的进展。2023年发布的《射血分数保留心力衰竭中西医病证结合的分期诊断专家共识》[7]提出HFpEF早期相当于HFpEF的B期,并指出早期的核心病机为心肺气化不利,治疗上应以祛饮通阳为主。

在此基础上,本课题组基于张仲景的经方苓桂术甘汤,结合HFpEF早期核心病机,加减而成苓桂气化方。方中茯苓为君,利水渗湿;桂枝温阳化气,通阳以利水;白术健脾益气,助茯苓行水之功;血水同源,加赤芍活血化瘀以利水。四药合用,标本兼顾,以达宣畅上焦、活血利水之功[12-14]。本研究基于中医治未病思想,首次纳入HFpEF早期患者,探讨苓桂气化方对其心脏结构和功能的影响。考虑到HFpEF早期患者心脏功能变化不明显,特引入二维斑点追踪技术以捕捉干预前后的细微变化。HFpEF早期患者核心病理为左心室顺应性下降引起的舒张功能障碍[15-16],心脏超声上以E和e'为主反映心脏舒张功能的变化[17],本研究利用现代二维斑点追踪技术对HFpEF早期患者运动负荷下心脏功能的改变进行测定,为中医药干预HFpEF早期提供客观依据。

研究结果表明,HFpEF早期患者运动负荷下的E和e'值较静息时明显改变,与其他研究的结论相符[18-19]。经苓桂气化方连续治疗4周后,与对照组比较,试验组患者运动负荷状态下E和e'明显改善,左室舒张末和左心房内径呈减小趋势,表明苓桂气化方能明显降低HFpEF早期患者运动后的左心室充盈压,从而改善舒张功能,这与课题组既往基础研究结果一致[20]。与对照组相比,试验组患者的6分钟步行距离增加,表明苓桂气化方可改善HFpEF早期患者的运动耐量。本研究创新性地在患者6分钟步行试验结束后直接进行心脏负荷状态下的舒张功能检测,主要是利用患者运动时的心动过速进一步促发左室舒张减退[21-22];此外,左室舒张功能减退进而加重了心肌内冠状动脉的压迫,限制了舒张早期冠状动脉血流,加重了心肌缺血,导致运动耐受力进一步下降[23-24]。本研究虽然纳入了血管相关的HFpEF分型[25],但并未进行冠脉缺血相关指标的评定;另外,治疗后HFpEF早期患者的左心室和心房内径没有呈现出有统计学意义的改变,考虑与用药疗程较短有关。未来将在本次探索性研究基础上,增加样本量和给药时程,进一步探讨苓桂气化方对HFpEF早期患者心脏舒张功能和心肌缺血的改善作用。

利用二维斑点追踪成像技术进行HFpEF早期心脏功能检测是本研究又一特点。HFpEF患者或多或少存在心肌收缩功能障碍,常规超声心动图很难捕捉这些细微变化,二维斑点追踪成像可敏感、准确地发现早期心肌功能受损[26-28]。该技术无角度依赖性,不受邻近心肌节段及心脏整体运动的影响,可定量研究心肌的形变及心室扭转。本研究结果表明,两组HFpEF早期患者治疗前左室整体纵向心肌应变均低于正常参考值(<-20%)[29],提示HFpEF早期患者左室收缩功能已有损伤;此外,两组患者心脏左室心内膜下层、中层、和心外膜下层的全纵向应变呈内向外递减的跨壁梯度,与兰津等[30]与Tsugu等[31]研究一致。HFpEF早期心脏收缩功能下降的原因考虑与纳入的患者合并冠脉微循环功能障碍,引起心肌收缩功能损害有关[32]。治疗后,试验组各层心肌应变均有所提高,对照组仅有GLSendo及GLSmid有所改善。对照组相比,试验组GLSendo及GLSepi间跨壁阶差△GLS的提高更为显著,GLSmid及GLSepi之间统计无差异,提示苓桂气化方联合西医较单纯西医治疗能更有效改善左室心肌收缩运动,延缓疾病进程,也充分印证了中医药多靶点干预的优势。

综上所述,苓桂气化方可有效提高HFpEF早期患者的运动耐量,与改善患者左室舒张功能和局部心肌收缩功能有关,为苓桂气化方在HFpEF早期患者中的临床运用提供了临床依据。但鉴于本研究样本量较小,给药疗程短,未来需要进一步大样本随机对照试验验证,并探讨其具体的作用机制,为中医药早期防治HFpEF提供循证证据。