益气养阴汤联合特瑞普利单抗和GP方案治疗复发晚期鼻咽癌临床观察*

汤中豪，吴宁波

安徽中医药大学附属六安市中医院 安徽六安 237006

鼻咽癌是好发于我国南方地区的头颈部常见恶性肿瘤，发病隐匿，多数确诊时已为局部晚期，失去最佳治疗时机[1]。放化疗联合是目前鼻咽癌常规治疗手段[2]。然而部分患者经放化疗后最终还是会复发或转移，并且预后较差。复发鼻咽癌的治疗与转移性疾病治疗相似，主要采用以铂为基础的双药姑息性化疗进行治疗[3]。但单纯化疗存在局限性，其疗效较低且难以持久，同时毒副反应明显，不利于患者康复。因此临床上探索高效低毒的联合方案就尤为重要。近年来免疫疗法的兴起为治疗复发鼻咽癌提供了新思路。研究显示鼻咽癌组织中普遍过表达PD-L1，且鼻咽癌肿瘤微环境中浸润着大量的淋巴细胞[4]，因此PD-1抑制剂用于复发鼻咽癌理论上可以发挥重要作用。有研究报道抗PD-1/PD-L1单抗单药或联合化疗用于复发/转移鼻咽癌效果优良，可作为有效治疗模式[5]。特瑞普利单抗是一种PD-1单抗，其通过阻止PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞的功能和数量，从而达到抗肿瘤目的。鼻咽癌属中医“鼻渊、失荣”范畴，复发晚期患者素体正气不足，加之首程放化疗属中医“火热之邪”，作用于人体，更加损伤人体元气，热毒炽盛，易耗气伤阴津，形成气阴两虚之证[6]。故中医当以益气养阴，清热生津为主要治法。基于此，本研究将益气养阴汤与特瑞普利单抗和GP方案联合用于治疗复发晚期鼻咽癌，探讨其近期疗效、不良反应及对患者中医证候和免疫功能的影响，现报道如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 ①西医诊断标准：参照鼻咽癌复发相关疾病标准[7]且病理检查确诊为复发晚期鼻咽癌。②中医辨证标准：符合《肿瘤中医诊疗指南》[8]中气阴两虚证的表现，证见鼻塞涕血，口燥咽干，头痛耳鸣，神疲乏力，少气懒言，烦渴欲饮，尿少便干，舌红绛，苔薄黄而干，脉细数。

1.2 纳入标准 ①符合以上中西医诊断标准；②家属及本人签署知情同意书；③年龄30～75 岁；④KPS评分≥60分；⑤预计生存时间>3个月；⑥无化疗及免疫治疗禁忌证；⑦复发病灶不适合手术和再程放疗者；⑧心功能、肝肾功能、凝血功能无明显异常者。

1.3 排除标准 ①存在化疗及免疫治疗禁忌证；②表达障碍或有精神疾病者；③对本研究中所用药物成分过敏者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤合并其他类型肿瘤；⑥合并有心脑血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病者。

2 一般资料

选取我院2021年9月—2022年12月收治的60例复发性鼻咽癌患者作为研究对象，根据随机数表法分为对照组（30例）与观察组（30例）。对照组，男20例，女10例；年龄31～73岁，平均年龄（59.03±8.53）岁；病史13～24个月，平均（18.32±4.06）月；临床分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期9例。观察组，男16例，女14例；年龄32～72岁，平均年龄（58.11±8.51）岁；病史13～23个月，平均（18.10±3.95）月；临床分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期 11 例。比较2组 患者的性别、年龄、病程时间、临床分期，差异无统计学意义（P＞0.05），因此数据具有可比性。本研究经六安市中医院伦理委员会审查后批准，患者及家属签署知情同意书。

3 治疗方法

3.1 对照组 给予特瑞普利单抗联合GP方案（吉西他滨+顺铂）化疗。具体：吉西他滨（南京正大天晴制药有限公司，国药准字H20093403）静脉滴注1000mg/m2，第1天和第8天；顺铂（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字 H20040813）静脉滴注75mg/m2，第1～3天。特瑞普利单抗注射液（苏州众合生物医药科技有限公司，国药准字S20191003）200mg静脉滴注第1天，每3周为1个周期，共治疗4周期。

3.2 观察组 在对照组基础上于第1天采取益气养阴汤内服，药物组成：南沙参18g，麦冬15g，黄芪30g，鱼腥草15g，茯苓15g，山药15g，炒白术15g，炙甘草9g，瓜蒌皮12g，每日1剂，水煎服，分早晚2次服用，连续服用3周为1个疗程，共服用4个疗程。2组 均连续治疗12周。

4 观察指标

4.1 近期疗效 治疗前后行影像学检查，参照实体瘤疗效评价标准RECIST1.1版进行疗效评价：完全缓解（CR）：所有靶病灶消失；部分缓解（PR）：靶病灶直径之和减少至少30%，且持续至少4周；疾病稳定（SD）：靶病灶减小程度未达到PR，增加程度未达到PD；疾病进展（PD）：靶病灶直径之和增加至少20%或出现新病灶，客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。

4.2 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则》[9]制定，将耳鸣耳聋、神疲乏力、口燥咽干按无、轻、中、重分别记 0、1、2、4 分，积分越高，症状越严重。

4.3 不良反应 监测记录2组 患者治疗期间血液学毒性、非血液学毒性等不良反应的发生情况。

4.4 治疗前后T淋巴细胞水平 分别于治疗前后抽取患者外周静脉血4mL，采用流式细胞仪测定外周血CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+比值。

5 统计学方法

运用SPSS25.0软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料用百分数（%）表示，采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

1 2组患者近期疗效比较

观察组ORR为76.7%与对照组70.0%相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组近期疗效比较

2 2组患者中医证候评分比较

治疗前，2组各项中医证候积分比较无显著差异（P＞0.05）；治疗后对照组各项中医证候积分均升高（P＜0.05），观察组各项中医证候积分均下降（P＜0.05），且治疗后观察组各项中医证候积分均显著低于对照组治疗后（P＜0.05）。见表2。

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 （±s）

表2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，△P＜0.05。

组别例数耳鸣耳聋神疲乏力口燥咽干治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组302.49±0.351.75±0.39△2.66±0.391.93±0.32△2.68±0.331.86±0.32△对照组302.52±0.353.20±0.31△ 2.51±0.343.17±0.38△ 2.62±0.333.01±0.41△t 0.33215.9411.58813.6710.70412.111 P 0.7410.0000.1180.0000.4840.000

3 2组患者不良反应比较

治疗过程中观察组白细胞下降、血小板减少、厌食症、皮疹、肝肾功能不全的发生率均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组不良反应比较

4 2组患者外周血CD4+/CD8+水平比较

治疗前，2组外周血CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比较，无显著差异（P＞0.05）；治疗后2组 CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治疗前（P＜0.05），CD8+均低于治疗前（P＜0.05），且观察组治疗后CD4+、CD4+/CD8+高于对照组，CD8+低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 2组治疗前后外周血CD4+/CD8+水平比较（±s）

表4 2组治疗前后外周血CD4+/CD8+水平比较（±s）

组别例数CD4+/%CD8+/%CD4+/CD8+/%治疗前治疗后tP治疗前治疗后tP治疗前治疗后tP观察组3030.83±2.3140.57±2.0819.7240.00027.43±3.0423.20±4.754.0360.0001.14±0.141.82±0.408.6680.000对照组3030.27±2.4633.97±3.094.4320.00027.27±4.5726.23±4.722.0890.0461.13±0.201.34±0.284.1720.000 t 0.9209.7050.1662.4790.0235.449 P 0.3610.0000.8690.0160.9820.000

讨论

鼻咽癌恶性程度高，发病机制复杂，与环境、遗传、EB病毒感染均有关[10]。鼻咽癌经根治性治疗后仍易复发或转移，从而导致治疗失败。复发鼻咽癌目前主要采用含铂药姑息性化疗的方式来抑制肿瘤生长，延缓病情进展。一直以来，复发或转移鼻咽癌患者常采用PF方案（5－氟尿嘧啶+顺铂）进行治疗，但最近研究显示GP方案（吉西他滨+顺铂）用于复发或转移性鼻咽癌的综合获益要好于PF方案。练英妮等[11]的研究结果显示GP方案用于复发或转移鼻咽癌效果优于PF方案，且对初治使用过含铂方案化疗失败者仍具有相似的抗癌效应。Zhang等[12]进行的针对复发或转移鼻咽癌患者的Ⅲ期临床试验显示使用GP方案的患者的总反应率及中位无进展生存期要好于使用PF方案的患者。以上研究均提示GP方案是复发或转移性鼻咽癌患者最佳化疗方案。虽然复发鼻咽癌对化疗敏感，但其疗效不高，同时不良反应较多，导致患者预后较差，总体获益并不理想[13]。因此临床上怎样采用有效策略来实现复发鼻咽癌患者增效减毒，一直是学术界研究的热点。

诸多研究发现PD-L1在多数鼻咽癌中的高表达状态与鼻咽癌容易复发、转移以及预后较差关系紧密[14-15]。特瑞普利单抗为PD-1抑制剂，其通过靶向链接PD-1，阻止PD-1和PD-L1的识别结合，从而解除免疫抑制信号，重新激活免疫应答，达到肿瘤抑制目的[16]；而且和同类型靶点药物相比该药具有更高的亲和力，能更好发挥免疫治疗的作用，从而有助于提高整体疗效。目前已有研究报道特瑞普利单抗在针对复发或转移性鼻咽癌的开展的临床试验中表现出较好的疗效。Wang等[17]在一项Ⅱ期临床试验中使用特瑞普利单抗单药治疗190例复发或转移鼻咽癌患者效果优良，ORR达20.5%，中位生存期达17.4个月。Mai等[18]的大型Ⅲ期随机对照试验探索了特瑞普利单抗联合GP方案用于复发/转移鼻咽癌的效果，结果发现特瑞普利单抗联合GP方案化疗组相较于安慰剂联合GP方案化疗组，将中位无进展生存期提高了3.7个月，2年累积总生存率为77.8%，此项大型试验使得免疫联合化疗成了复发鼻咽癌的新一线治疗。

鼻咽癌中医学上属于“上石疽”“失荣”等范畴。《外科正宗》对其病机描述如下：“失荣者，始富终贫，亦有虽居富贵，其心或因六欲不遂，损伤中气，郁火相凝，隧痰失道，停结而成”。中医学认为鼻咽癌发病是正虚与邪实共同作用的结果，总体病机表现为本虚标实之证，其以气阴两虚为本，痰热瘀毒为标。肺开窍于鼻，故鼻咽癌发病与肺关系密切。鼻咽癌患者肺气虚衰，肺气虚则卫外不固，御邪之力减弱，邪毒易乘虚而入，直接侵犯鼻咽部，引起局部气血运行失调，进一步致使肺失宣肃，脾失运化，水液代谢失常，内生痰湿，阻滞气机，影响血行，日久化热，逐渐形成“气滞”“痰浊”“血瘀”“热毒”等病理变化，其相互交织停聚于鼻咽部，导致癌肿产生[19]。中医认为放疗属火热毒邪，其作用于人体会引起热毒内盛、热毒灼伤阴液、迫津外泄，同时又损伤脾胃，影响气血生化，进一步耗损人体正气，导致阴伤气耗，使得肌肤筋骨等失于濡养，日久形成口干咽燥、神疲乏力等气阴两虚之证[20]。因此，气阴两虚是复发鼻咽癌的主要证型，治疗上应以益气养阴，清热生津为主。

益气养阴汤组方中黄芪健脾补肺，南沙参养阴润肺，两者合用益气养阴，共为君药；茯苓、山药、白术益气健脾，助黄芪健脾补肺，体现培土生金；麦冬养阴生津，润肺化痰，可协助南沙参滋阴润肺，共为臣药；瓜蒌皮清化热痰，理气宽胸，鱼腥草清热解毒，消肿疗疮，并可在诸药上行达病灶，具有引药归经、增强疗效之妙，为佐药；炙甘草补中益气，清热解毒，调和诸药，为使药。诸药合用，共奏养阴益气、清热生津之功效。现代药理学研究发现麦冬所含的高异黄醇、甾体皂苷、麦冬多糖等成分具有增强机体免疫功能、抗炎、抗肿瘤等功用[21]。茯苓中的三萜类、多糖成分可阻止肿瘤细胞繁殖、促进其死亡，抗肿瘤作用良好，并可加强机体免疫功能[22]。白术中的白术内酯、苍术酮、多糖活性成分能抗肿瘤、抗炎，改善免疫功能[23]。黄芪所含的黄芪多糖、黄酮类和黄芪皂苷类活性成分可以抗肿瘤、抗炎和调节免疫功能，同时其协同化疗能起到化疗增敏减毒作用[24]。骨髓抑制是化疗期间常见不良反应，其会降低免疫细胞活性，抑制细胞免疫功能，减弱机体抗瘤能力。CD4+、CD8+T淋巴细胞是细胞免疫发挥作用的重要细胞，其也是评价人体免疫功能状态的主要指标。CD4+/CD8+比值的动态恒定是稳定机体免疫功能状态的关键，当其比值上升时提示机体免疫力增强，病情趋向好转。本研究结果显示治疗后2组 患者CD4+、CD4+/CD8+均较治疗前均升高（P＜0.05），且观察组明显高于对照组（P＜0.05）。这表示益气养阴汤联合特瑞普利单抗和GP方案可增强复发鼻咽癌患者的免疫功能，这可能与麦冬、茯苓、白术、黄芪中的活性成分具有调节机体免疫功能的药理作用相关。同时本研究结果显示，2组ORR比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后各项中医证候积分均下降（P＜0.05），对照组治疗后各项中医证候积分均升高（P＜0.05），且治疗后观察组低于对照组（P＜0.05）；观察组白细胞下降、血小板减少、厌食症，皮疹、肝肾功能不全的发生率均低于对照组（P＜0.05）。这表明益气养阴汤联合特瑞普利单抗和GP方案用于复发晚期鼻咽癌患者效果良好，具有一定的消瘤作用，同时能改善中医症状，减少不良反应。

综上所述，益气养阴汤联合特瑞普利单抗和GP方案治疗复发晚期鼻咽癌患者疗效理想，其能在一定程度上缩小瘤体，稳定病灶，同时能改善中医症状，增强免疫功能，且不良反应小，具有一定推广价值，值得继续深入研究。