11C-CFT 联合18F-FDG PET/CT 脑显像在帕金森综合征鉴别诊断中的应用

包惠桢，宋普姣

1.贵州医科大学医学影像学院，贵州 贵阳 550000；2.郴州市第一人民医院核医学科，湖南 郴州 423000；3.贵州医科大学附属医院核医学科，贵州 贵阳 550000；*通信作者 宋普姣 songpujiao@hotmail.com

帕金森综合征指一系列具有帕金森样病变的疾病总称，包括帕金森病（Parkinson's disease，PD）、帕金森叠加综合征以及其他一系列继发性帕金森综合征。帕金森叠加综合征又称非典型帕金森综合征（atypical parkinsonian syndromes，APS），其中多系统萎缩（multiple system atrophy，MSA）、皮质基底节变性和进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy，PSP）在临床诊疗中较常见。上述疾病具有多个重叠的症状及体征，即使对于临床经验丰富的神经学专家，在帕金森叠加综合征疾病早期进行准确鉴别诊断也极具挑战[1-2]。

11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷[11C-2-b-carbomethoxy-3b-(4-fluorophenyl) tropane，11C-CFT]PET/CT为脑内多巴胺能神经递质转运体显像，可与多巴胺转运蛋白（dopamine transporter，DAT）进行特异性结合，显示DAT的功能状况及分布等，从而分析多巴胺能神经元的受损程度。但目前对于DAT显像是否能在帕金森综合征患者中进行准确的鉴别诊断仍存在争议。本研究拟综合分析帕金森综合征患者11CCFT与18F-去氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18FFDG）PET/CT联合脑显像情况，检验双示踪剂联合显像在帕金森综合征鉴别诊断方面的临床应用价值，以便临床对患者进行早期干预，使治疗方案选择更具有针对性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年1月—2021年2月于贵州医科大学附属医院核医学科行11C-CFT与18FFDG PET/CT双示踪剂联合脑显像的帕金森综合征患者73例，均为本院神经内科门诊或住院患者，经临床随访12个月以上，由本院神经内科PD专科医师严格参照PD、MSA与PSP的国际诊断标准[3-5]确诊，其中PD组40例，男21例，女19例，平均年龄（61.98±6.87）岁；MSA组20例，男13例，女7例，平均年龄（64.15±10.23）岁；PSP组13例，男8例，女5例，平均年龄（68.23±5.76）岁。2020年9—10月招募健康受检者10例作为正常对照组，男5例，女5例，平均年龄（64.00±4.16）岁。各组性别、年龄差异均无统计学意义（P＞0.05），本研究经贵州医科大学附属医院伦理委员会批准（2021伦审第393号），受试者均签署知情同意书。

1.2 方法 采用Philips Gemini TOF64型PET/CT仪。11C-CFT由我科住友HM-10型回旋加速器和住友碳-11多功能合成模块当日生产，放化纯≥95%；18F-FDG为我科住友HM-10型回旋加速器和住友F300E合成器当日生产，放化纯≥90%。受检者检查前至少12 h停用抗PD、抗精神病以及可能影响纹状体摄取DAT的药物，静息状态下经手背静脉注射11C-CFT 10～15 mCi（370～555 MBq），于暗室内安静休息60 min后行PET/CT脑显像。采用头先进，先行CT扫描，显像范围由颅顶部至颅底，共1个床位，同机CT扫描参数：管电压120 kV，管电流100 mA，层厚3 mm。随后在同一视野范围内进行三维模式PET图像采集，设备自动对图像进行衰减、重建和融合。采集时间约20 min。隔日行18F-FDG PET/CT脑显像。受检者检查前空腹6 h以上，血糖水平控制在11.1 mmol/L以下，静息状态下经手背静脉注射18F-FDG 0.1～0.15 mCi/kg（3.7～5.55 MBq/kg），于暗室内安静休息60 min后行PET/CT脑显像，扫描参数同11C-CFT显像。

1.3 图像分析

1.3.111C-CFT图像分析 PET/CT融合图像、PET图像和CT图像均通过计算机融合软件进行帧对帧对比分析。分别选取PET/CT融合图像上尾状核、壳核及枕叶皮层显像最清晰的连续3层图像，由1名核医学科医师逐层手动勾画双侧尾状核、壳核、枕叶皮层的感兴趣区（ROI），计算机自动给出平均放射性计数值，随后计算3个层面放射性计数尾状核均值（caudate nucleus mean，CNmean）、壳核均值（putamen mean，Pmean）分别作为尾状核和壳核的DAT结合率，枕叶放射性计数均值（occipital lobe mean，OPmean）作为脑本底摄取参考[6]；根据公式（1）～（4）分别计算尾状核结合率指数（caudate nucleus index，CNindex）、壳核结合率指数（putamen index，Pindex）、特定ROI半定量值和不对称指数。

1.3.218F-FDG图像分析 将DICOM格式的18F-FDG PET/CT图像导入Philips Extended Brilliance Workspace后处理工作站的NeuroQ软件中，通过弹性空间重排及标准化处理使图像成为标准立体空间。该软件将全脑划分为47个脑区，并自动量化其内的平均像素值，选取全脑作为标准化参考区域后，可得到经定量分析后各个脑区内的显像剂放射性摄取簇值，并按照放射性摄取减低或升高程度，以不同颜色呈现放射性摄取异常区域。

1.4 统计学分析 使用SPSS 26.0软件。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验。符合正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，再进行组间事后两两比较；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两组间比较采用两独立样本的非参数检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis秩和检验，再进行组间事后两两比较。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.111C-CFT PET/CT脑显像图像 正常对照组的11C-CFT PET/CT脑显像在横断面上为双侧纹状体的摄取呈对称、均匀分布的八字形，而小脑、额叶等其他脑实质区域因无多巴胺转运体分布，表现为无显像剂摄取（图1A）。PD组的纹状体11C-CFT显像剂分布具有显著不对称性，表现为单侧壳核形态、大小异常，且11C-CFT摄取分布减低至缺损（图1B），疾病后期患者可出现双侧壳核或对侧尾状核受累。MSA-P型及PSP患者的纹状体11C-CFT放射性分布也可表现为双侧纹状体大小、形态异常，且11C-CFT摄取分布减低至缺损（图1C、D），但其受累并无明显的不对称性及由后向前的特点，MSA组受损更均匀，PSP组患者多巴胺能系统受损最严重。MSA-C型患者的纹状体11CCFT摄取分布可无明显异常，与正常对照组相似。

图1 正常对照（A）、PD（B）、MSA（C）、PSP组（D）11C-CFT PET/CT图像

2.218F-FDG PET/CT脑显像图像 正常对照组的18F-FDG PET/CT脑显像为双侧大脑半球放射性分布基本对称，各脑区摄取分布均匀，脑白质的摄取分布明显低于脑皮质。PD患者的18F-FDG PET/CT脑显像图像视觉分析无明显的葡萄糖代谢异常增高或减低区域。MSA患者的18F-FDG PET/CT脑显像视觉上与正常对照组表现相似，其中确诊为MSA-C型患者可见双侧小脑半球葡萄糖代谢呈对称性摄取分布减低。部分PSP患者18F-FDG PET/CT脑显像视觉分析时可见其尾状核以及中线额叶皮层葡萄糖代谢减低，但多数患者脑葡萄糖代谢与正常对照组相似。

2.311C-CFT PET/CT脑显像定量分析 MSA组、PSP组及PD组双侧纹状体DAT结合率均显著低于正常对照组（P均＜0.05），其中PSP组双侧尾状核DAT结合率减低最显著，且PSP组双侧尾状核DAT结合率均显著低于PD组（P均＜0.05），PD组患者自身双侧壳核DAT结合率差异有统计学意义（P＜0.001），MSA组与PSP组双侧尾状核及壳核DAT结合率差异无统计学意义（P均＞0.05）。病例组3组的壳核DAT结合率、尾状核不对称指数差异均无统计学意义（P＞0.05）。PD组壳核不对称指数及双侧壳核/尾状核与正常对照组及MSA组差异有统计学意义（P均＜0.05），PSP组患侧壳核/尾状核与正常对照组差异有统计学意义（P＜0.05），MSA组双侧壳核/尾状核与正常对照组差异均无统计学意义（P均＞0.05），见表1。

表1 4组受试者11C-CFT PET/CT脑显像定量分析结果

2.418F-FDG PET/CT脑显像定量分析结果 MSA组小脑半球葡萄糖代谢较其他组显著减低（P均＜0.05）。MSA组双侧丘脑葡萄糖代谢增高，但与各组相比仅患侧差异有统计学意义（P＜0.05）。MSA组双侧上顶叶皮层葡萄糖代谢较PD组显著升高（P均＜0.05）。PSP组及PD组的中脑葡萄糖代谢与MSA组差异有统计学意义（P均＜0.05）。PSP组患侧尾状核葡萄糖代谢与PD组差异有统计学意义，对侧与正常对照组差异有统计学意义（P均＜0.05）。在额叶及前扣带回皮层方面，PSP组与正常对照组及PD组存在单侧或双侧葡萄糖代谢差异有统计学意义（P均＜0.05）。MSA、PSP以及PD组双侧枕叶初级视觉皮层葡萄糖代谢与正常对照组差异均有统计学意义（P均＜0.05），但3组间差异无统计学意义（P＞0.05）。其余脑区葡萄糖代谢4组总体分布差异无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

表2 4组受试者18F-FDG PET/CT脑显像定量分析结果

3 讨论

3.1 PD 与APS 的11C-CFT PET/CT 脑显像特点由于黑质-纹状体通路的多巴胺能神经元受损变性可影响纹状体DAT分布，DAT可作为检测多巴胺能神经元的标志。本研究利用11C-CFT显像剂可与DAT进行特异性结合的特点，在体显示患者脑内DAT分布特点及功能状况，对多巴胺能神经元是否出现变性及受损程度进行评价。本研究发现PD组11C-CFT PET图像视觉上表现为双侧纹状体多巴胺转运体分布不同程度减低，具有显著不对称性及由后向前的疾病进展模式。早期多为对侧壳核受累，表现为单侧壳核中后部11CCFT摄取分布减低；而双侧纹状体均受累的患者则表现为对侧壳核受累范围及程度较症状起病侧严重，部分患者可累及双侧尾状核，但仍表现为对侧尾状核受累程度及范围较症状起病侧严重。这与本研究的定量分析结果一致，双侧壳核DAT结合率、壳核不对称指数、双侧壳核/尾状核均显著低于正常对照组。Li等[7]将壳核进一步细分为前、中、后部，结果显示DAT在后壳核摄取减低更为显著，表明投射在后壳核腹外侧核的多巴胺能神经元丢失情况更为严重。

MSA组的11C-CFT放射性分布图可见双侧纹状体大小、形态异常及11C-CFT摄取分布减低，但与PD组不同的是，MSA组自身双侧尾状核及双侧壳核的DAT结合率并无显著差异，且壳核不对称指数与PD组存在显著差异，与杨晖等[8]研究结果一致，表明MSA患者纹状体受累并无显著不对称性，对于PD与MSA的鉴别可能具有一定价值。本研究发现PD组双侧壳核/尾状核显著低于MSA组，即MSA患者虽然也有多巴胺能神经元受损，但与PD组相比表现为纹状体内更均匀地减低，与Brooks等[9]研究一致。

PSP与PD患者均存在多巴胺能神经元受损，但PSP组双侧尾状核DAT结合率显著低于PD组，且PSP组自身双侧尾状核及双侧壳核DAT结合率无显著差异，其疾病受累模式与PD组的不对称性不同。同时，PSP组双侧壳核DAT减低程度与PD组无显著差异，但双侧尾状核受累程度却显著低于PD组，即在年龄无显著差异的情况下，PSP患者可能比PD患者多巴胺能系统受损更严重[10]，通过11C-CFT摄取值的亚区间比值可以对PD和PSP进行鉴别[11]。

3.2 PD与APS的18F-FDG PET/CT脑显像特点 传统的MSA相关脑代谢模式认为，MSA的关键性特征为双侧壳核及小脑皮层葡萄糖代谢减低，支持性特征为脑干（脑桥部分）葡萄糖代谢减低以及双侧额叶、上顶叶、丘脑葡萄糖代谢增高。而在本研究中，MSA患者双侧壳核及脑桥葡萄糖代谢减低并不显著，但双侧小脑半球皮层葡萄糖代谢较正常对照组及PSP组均显著减低。Eckert等[12]研究发现所有伴共济失调的患者小脑皮层葡萄糖代谢均可见减低，即使在无小脑功能障碍迹象的患者中也可见小脑皮层葡萄糖代谢减低。小脑葡萄糖代谢改变在鉴别诊断中可能更具有应用价值。本研究中MSA患者的小脑葡萄糖代谢减低同样更容易被视觉观察发现，当MSA患者11C-CFT PET显像与其他帕金森综合征患者无显著差异时，联合葡萄糖代谢显像可能对鉴别诊断更有帮助。

Zalewski等[13]通过尸检证实PSP患者尾状核、丘脑、脑干上部及内侧、背侧和腹外侧额叶皮层葡萄糖代谢减低，如前扣带回皮层、前运动区和辅助运动区皮层（次级运动皮层）。本研究中PSP患者表现为尾状核不对称性葡萄糖代谢减低，双侧前扣带回皮层对称性葡萄糖代谢减低及额叶皮层（内额叶皮层和中额叶皮层）不对称性葡萄糖代谢减低。Amtage等[14]发现垂直向下的凝视麻痹作为PSP患者最具特征性的症状，在与其他APS鉴别时呈较高的特异性，而此症状与前扣带回的葡萄糖代谢减低具有相关性，也是在影像学方面鉴别APS的指标之一。而步态冻结及非功能性失语与PSP患者中脑和单侧内额叶、背外侧额叶皮层区域的低代谢紧密相关[15-16]，中脑低葡萄糖代谢也作为重要的支持性标准进入最新PSP诊断标准[17]，通过此类具有特征性的葡萄糖代谢模式，可将PSP临床诊断提前至2年或2年以上[18]。

PD患者除具有典型的锥体外系运动障碍外，常伴有认知损害，PD认知相关脑代谢模式表现为额叶、顶叶葡萄糖代谢减低，小脑蚓部代谢相对增高[19]。本研究与PD认知相关脑代谢模式部分相似，目前PD相关脑代谢模式已在多项研究中得到验证[20-21]，且重复性较好。Papathoma等[22]发现18F-FDG PET显像结果可将PD与其他APS（MSA和PSP）进行鉴别，且具有较高的敏感度和特异度。Meyer等[23]认为可以通过黑质纹状体功能显像实现PD的准确诊断，18F-FDG PET则可以鉴别诊断PD和APS[24]。既往研究使用目测法及手动勾画ROI法等，受医师个人因素影响较大，易产生误差；而本研究通过NeuroQ脑成像分析软件，对受检者图像进行标准化处理，并自动量化S-ROI内的平均像素值，对全脑各脑区摄取值进行定量分析，可直接在图像后处理工作站进行一站式操作，与统计参数映射法相比操作较为简便，可以通过不同脑区代谢分布差异，较好地进行鉴别诊断[25]。

3.3 本研究的局限性 样本量相对较小，尤其是在PSP患者及正常对照组的选择中，存在一定偏倚。未将MSA组细分为MSA-P型及MSA-C型，无法对其分型的DAT显像特点及葡萄糖代谢模式进行分析，后续将在此方面进行完善及补充。

总之，本研究应用11C-CFT PET/CT脑显像能够灵敏、直接、定量地观察PD、MSA及PSP组的脑多巴胺能神经受损情况，联合18F-FDG PET/CT脑显像，通过NeuroQ软件进行定量分析，可观察各病例组脑区葡萄糖代谢的差异，通过双示踪剂联合显像比较各组图像的特征，能有效地提高对帕金森综合征早期诊断和鉴别的效能，便于临床对患者进行疾病早期干预，更具有针对性地指导治疗方案的选择。