皮炎洗剂联合萘替芬酮康唑乳膏治疗非角化型足癣疗效观察和安全性评价

张璐璐，刘佳，梅嬛，陈玉萍，佘晓东，刘维达

[1.江苏省中医院，江苏 南京 210029；2.中国医学科学院皮肤病院（中国医学科学院皮肤病研究所），江苏 南京 210042]

足癣是最常见的浅表真菌感染，由皮肤癣菌感染足底、趾间及足侧缘皮肤引起，根据临床表现分为趾间糜烂型、水疱型及角化型。流行病学调查显示，足癣是最常见的皮肤浅表真菌疾患，全球发病率为14%～39%，且复发率高，大部分患者年均复发频率超过2 次。足癣轻则表现为水疱、脱屑、瘙痒，重则出现渗出、糜烂，超过40%的患者可以继发蜂窝织炎及丹毒等，对患者的身心健康及社交生活造成严重影响[1-2]。非角化型足癣临床表现多样，虽常规抗真菌药物可取得一定疗效，但对于瘙痒难忍、或者出现糜烂渗出等严重症状患者，常需联合激素或抗菌药物等治疗，相对困难，有待进一步改善。皮炎洗剂是江苏省中医院的院内制剂，由大黄、黄芩、黄柏和苦参组成的纯中药制剂，可清热燥湿、杀虫止痒，适用于多种感染性及过敏性皮肤病[3-4]。本试验采用皮炎洗剂联合萘替芬酮康唑乳膏治疗非角化型足癣，取得较为满意的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 研究对象 本研究从2022 年5 月—2023 年7 月纳入来自江苏省中医院的足癣确诊患者170 例，均为中、重度非角化型。将纳入病例随机分为治疗组和对照组各85 例。治疗组：男性36 例，女性49 例，年龄14～80 岁，平均（39.02±1.94）岁；病程1.5～7.6年，平均（4.23±0.34）年；症状和体征评分均值为（11.36±0.26）分。对照组：男性37 例，女性48 例，年龄11～82 岁，平均（40.06±1.55）岁；病程2.1～6.9 年，平均（5.11±0.46）年；症状和体征评分均值为（11.64±0.24）分。2 组性别、年龄、病程及症状和体征评分等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.1.2 诊断标准 诊断参照《中国临床皮肤病学》[5]中的西医标准。皮屑真菌镜检和/或培养阳性。其中非角化型足癣需满足：不同程度疼痛感和瘙痒，体征包括丘疱疹或水疱、红斑、浸渍或糜烂等[6]。症情评分根据临床症状、体征以及双足受累面积分为轻度（0～8 分）、中度（9～15 分）和重度（16～24 分）。

1.1.3 纳入标准 ①符合非角化型足癣特点，真菌直接镜检和/或培养阳性；②4 周内无系统应用抗真菌药物、糖皮质激素或免疫抑制剂等，2 周内无局部外用抗真菌制剂及糖皮质激素药物；③自愿签署知情同意书，并有良好的依从性。

1.1.4 排除标准 ①患处皮损表现为干燥、鳞屑、增厚或皲裂等角化型足癣；②合并严重的内科疾病或者肿瘤；③对研究药物成分过敏；④备孕、妊娠期或哺乳期妇女；⑤患有严重焦虑、抑郁或烦躁等精神疾病。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组采用皮炎洗剂（江苏省中医院自制制剂，批号409026）加温开水（38～40 ℃）1 500 mL 稀释（1∶30）化开，浸泡清洗患处20 min，皮肤自然晾干后使用萘替芬酮康唑软膏（华邦制药有限公司，批号2014014），每日2 次，疗程4 周。对照组：温开水浸泡清洗双足20 min，皮肤自然晾干后使用萘替芬酮康唑软膏，每日2 次，疗程4 周。本试验研究过程中，2 组均避免接触碱性或相关洗涤化学制品，足部接触物如袜子、毛巾等定期沸水消毒[7]。

1.2.2 抑菌试验 根据《EUCAST 欧盟药敏试验标准》（EUCAST-E.EDF11.0）[8]，倍比稀释皮炎洗剂及萘替芬酮康唑原药，筛选出可以产生明显抑菌圈的药物浓度。具体方法为：在直径6 cm 的沙氏琼脂培养基（SDA）培养基上按材料中的菌液浓度涂布新鲜的红色毛癣菌、须癣毛癣菌和犬小孢子菌的菌悬液，每板加入500 μL，放置3 h 后菌液待干，平板打洞。将中药药液和西药药液梯度稀释，然后按比例合计100 μL 点入孔内，达到最小抑菌浓度（MIC）。平放静置于30 ℃温箱，3 d 后观察结果并测量抑菌圈直径。

1.3 观察指标和疗效评价标准

1.3.1 临床症状及体征观察 在0 周（治疗前）、2 周（治疗中）、4 周（停药时）分别进行3 次评价。临床体征（丘疱疹或水疱、红斑、鳞屑、浸渍或糜烂）严重程度评分标准：0 分为无，1 分为轻度，2 分为中度，3 分为重度。临床症状（瘙痒）评分标准：0 分为不痒；1 分为轻度痒感，易忍受，无需搔抓；2 分为中度瘙痒，可明显意识，困扰尚能忍受，时有搔抓；3 分为明显瘙痒，严重影响日常活动和睡眠，频繁搔抓。病原学观察：在0 周（治疗前）时进行真菌直接镜检及培养，分别于2 周（治疗中）、4 周（停药时）进行真菌镜检。

不良反应：记录患者试验期间不良事件和合并用药（主要包括双足局部症状、神经、心血管、消化及泌尿生殖系统）。

1.3.2 疗效评价 综合临床症状及体征总积分（TSS）以及真菌检查结果进行“痊愈、显效、好转和无效”疗效评估。疗效指数（%）=（治疗前TSS-治疗后TSS）/治疗前TSS×100%。痊愈：疗效指数=100%，皮损全部清除，真菌镜检和培养结果阴性；显效：疗效指数60%～99%，皮损及症状改善显著，瘙痒缓解明显；真菌镜检和培养结果阴性；好转：疗效指数20%～59%，真菌镜检和/或培养阳性；无效：疗效指数＜20%，真菌镜检和/或培养阳性。总有效率=痊愈率+显效率。

1.4 统计学分析 采用SPSS 23.0 统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验分析；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 抑菌实验 菌基法测定不同药物浓度对不同表皮癣菌的抑制结果显示，当皮炎洗剂和萘替芬酮康唑的浓度分别为12.5%和0.016 mg/mL（萘替芬∶酮康唑4∶1）时，对红色毛癣菌等常见表皮癣菌可以产生一定的抑制作用；且当二者联合使用时，对3 种表皮癣菌产生的抑制作用明显增强，抑菌圈直径显著增加，见图1、表1。

表1 不同药物对不同种类菌株的抑菌圈

图1 不同药物对不同表皮癣菌的抑菌作用

2.2 2 组治疗前后症状和体征积分比较 2 组治疗前症状和体征积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗2 周后，与治疗前比较，2 组症状和体征积分均明显降低，且组间评分差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗4 周后，2 组症状和体征积分均较治疗前显著降低，且组间评分差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2 组患者治疗前后症状和体征比较（分，±s）

表2 2 组患者治疗前后症状和体征比较（分，±s）

组别n临床症状和体征积分治疗前治疗2 周后治疗4 周后治疗组8511.36±0.264.26±0.150.72±0.24对照组8511.64±0.245.57±0.211.79±0.33 t 0.7603.5163.791 P 0.448a0.0010.000

2.3 临床疗效比较 治疗组和对照组在用药2 周时总有效率分别为71.76%和45.88%，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗4 周后治疗组和对照组总有效率分为96.47%和84.71%，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 2 组患者临床疗效比较

2.4 真菌培养结果及真菌清除率比较 2 组真菌镜检阳性各85 例，真菌培养结果显示治疗组红色毛癣菌62 株（72.9%），须癣毛癣菌6 株（7.0%），犬小孢子菌15 株（17.6%），其他2 株。对照组红色毛癣菌59 株（69.4%），须癣毛癣菌7 株（8.2%），犬小孢子菌18 株（21.1%），其他1 株。

治疗2 周后，治疗组和对照组真菌镜检清除率分别为82.35%和77.65%；治疗4 周后，治疗组和对照组真菌清除率分别为95.29%和90.59%。治疗2 周、4 周后，治疗组真菌清除率虽高于对照组，但差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.5 安全性评价 治疗期间，治疗组未出现局部皮肤明显不良反应；对照组2 例患者在用药物第1 天及第3 天后出现局部皮肤烧灼感，未停止用药，后自行缓解。

3 讨论

足癣是最常见的一种皮肤浅表真菌感染，临床表现多样。近10 年足癣在皮肤癣菌病中的发病率占比明显升高，有数据显示部分地区高达80%。但主要致病菌各地区基本相似，红色毛癣菌（69.48%）是最常见致病菌，其次是须癣毛癣菌、犬小孢子菌[9]，本研究结果与之基本一致。目前足癣以局部抗真菌制剂治疗为主，包括咪康唑、联苯苄唑、萘替芬和阿莫罗芬等，这些药耐受性良好，但疗程较长，停药后复发率较高，长期反复用药极易导致耐药；而且针对足癣瘙痒、渗出、糜烂等急性炎性反应，大多起效慢，常需联合抗组胺药物或者激素类药物治疗。所以，寻求有抗炎作用，且起效快、安全性好、不易耐药的抗真菌中药制剂为临床所需。

在中医古籍中足癣的描述多与“癣”“脚湿气”“臭田螺”等疾病相类似。最早记载为隋代巢元方《诸病源候论》[10]记载：“癣病之状，皮肉隐胗，如钱文，渐渐增长，或圆或斜，痒痛有，郭里生虫，搔之有汁”。明代陈实功《外科正宗》[11]记载：“臭田螺，乃足阳明胃经湿火攻注而成”。认为其与外感风、湿、热邪，或虫淫及起居饮食无常相关[12]。皮炎洗剂是江苏省中医院院内制剂，已有20 余年皮肤科临床应用经验。方中君药大黄可清热泻火利湿、凉血祛瘀解毒，黄芩、黄柏配伍则助大黄清热燥湿、解毒疗疮，苦参清热燥湿杀虫，四药配伍兼顾清热、燥湿、凉血、解毒、杀虫和止痒之功。中药药理学已证明，大黄、苦参、黄芩和黄柏均有抗菌、抗感染的功效。鉴于皮炎洗剂上述抗炎、收敛、抑菌的作用特点，考虑其作用角化过度型足癣时可能促使皮疹更为干燥、脱屑情况，本研究选用非角化型足癣进行临床疗效观察。前期笔者已使用本院的藿黄浸剂对角化过度型足癣进行临床疗效观察，取得满意疗效[13]，本研究再次对非角化型足癣进行中药疗效验证，充分体现了祖国医药治疗浅表真菌感染的优势。

本研究结果显示，在抑菌方面，单独使用皮炎洗剂并不能显著抑制真菌生长，然而联合萘替芬酮康唑后，有较为明显的协同抑菌作用。体现出皮炎洗剂在治疗浅表真菌感染方面的特性，虽不能直接杀伤，但可以协同产生不错的抗真菌疗效。在临床疗效方面，2 周有效率治疗组与对照组比较差异有显著统计学意义，提示皮炎洗剂改善非角化型足癣症状起效快，显示其有较强的抗炎、止痒、收敛作用。治疗4 周后，2 组有效率较2 周时均明显增高，但差异无统计学意义，说明皮炎洗剂可以产生持久显著的抗炎止痒作用，在治疗早期改善临床症状及瘙痒方面的效果更为明显。在真菌学疗效方面，治疗组在治疗2 周及4 周后真菌清除率较对照组有一定优势，但差异无统计学意义。这可能与皮炎洗剂临床实际应用浓度（1∶30）与药敏试验MIC 度（12.5%，1∶8）之间存在差异有关，因此虽可影响真菌活力，但无法产生药敏实验中显著的协同抑菌作用。说明本中药制剂治疗足癣的优势主要在于其抗炎收敛功效，同时也起到一定的协同抑菌作用。

由于环境、遗传基因的变化，抗真菌药的耐药状况越来越受到全球关注[14]。中医药抗真菌研究方面，因其资源充足、安全性好、不易耐药等优点，显示出巨大的潜力及优势[15-16]。皮炎洗剂治疗足癣较为安全，无明显不良反应，临床疗效较好，可明显改善病程早期水疱、糜烂、浸渍及瘙痒等症状。本研究为皮炎洗剂在皮肤科治疗足癣提供了较为充分的依据，值得临床治疗借鉴。