子宫内膜癌逆转伴难治性薄型子宫内膜患者IVF成功妊娠1例

熊巍，王含必，邓成艳，郁琦

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇科内分泌与生殖中心,国家妇产疾病临床医学研究中心,北京 100730)

一、病例资料

患者女性,32岁,G1P0,初潮起月经不规律,7 d/1～6个月,量中,痛经(-),未规范诊治。患者于2012年结婚,由于存在排卵障碍,婚后未避孕未孕6年,于2018年就诊于北京协和医院生殖中心。

2014年因“异常子宫出血”于当地医院行宫腔镜检查+诊刮术,术后病理提示子宫内膜非典型增生,予以高效孕激素及促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗2年。2016年9月复查宫腔镜,病理提示高分化子宫内膜样腺癌,此后予以口服甲羟孕酮、GnRH-a、曼月乐环治疗。2017年8月于北京协和医院查进行宫腔镜检查+更换曼月乐环治疗,病理提示“部分子宫内膜退缩不全伴中度子宫内膜非典型增生”。

为保存肿瘤患者生育力,尽快完成妊娠,建议辅助生育治疗。患者于2018年5月就诊于北京协和医院生殖中心,男方精液检查无异常,患者子宫输卵管造影未见异常,拟行体外受精-胚胎移植(IVF-ET)。由于患者治疗后子宫内膜仍存在非典型增生,故采用放置曼月乐环同时行控制性卵巢刺激(COS)方案,共冻存囊胚5枚。

2018年8月于我院行宫腔镜诊刮+取环,病理提示子宫内膜组织大部分退缩成管状、间质蜕膜样变。考虑内膜病变逆转。遂行冻融胚胎移植(FET),先后人工周期准备内膜4次,其中因内膜薄(内膜厚度5.1～5.9 mm)取消移植2次,移植失败1次(内膜厚度6.7 mm),HCG阳性1次(内膜厚度7.1 mm)。2019年8月再次COS治疗后新鲜胚胎移植(内膜厚度10.2 mm)1次成功持续妊娠,但孕26周时,发生重度子痫前期于外院急诊剖宫产,新生儿33 d夭折。2021年4月再次行FET,因既往内膜薄,尝试大剂量雌激素,如口服戊酸雌二醇片(补佳乐,拜耳医药,德国)5 mg/次,3次/d,以及雌二醇/雌二醇地屈孕酮(芬吗通2/10,苏威制药,荷兰)红片 1片,2次/d阴道上药,刺激内膜生长,用药20 d超声监测内膜厚度仅6.1 mm,取消周期。

2021年9月行宫腔镜检查提示轻至中度宫腔粘连,行宫腔粘连分离术。术后给予大剂量雌激素治疗后,监测内膜依然菲薄。2021年12月再次复查宫腔镜,术中见子宫下段两侧壁内聚,可见纤维束样粘连,子宫内膜薄。放置COOK球囊支撑宫腔,术后1个月取出COOK球囊,同时行自体血小板灌注治疗1次。

2022年3月再次行FET,按之前的大剂量雌激素方案刺激内膜,两个移植周期内膜最厚处6.6 mm,因内膜薄取消周期。2022年9月至2022年10月,患者使用盆底仿生电刺激治疗两个周期,内膜下血流阻力改善,盆底电刺激期间内膜厚度增至8 mm,行人工周期FET(人工周期胚胎移植前内膜厚度8.3 mm),但移植后未孕。

2023年5月采用注射用高纯度人尿促性素(HMG;贺美奇,辉凌制药,德国)75 U促排卵周期准备内膜,注射重组人绒促性素(HCG;艾泽,默克雪兰诺,德国)250 μg进行扳机后,周期第15天顺利排卵,扳机日内膜厚度5.6 mm,排卵日内膜厚度为4.9 mm,内膜厚度仍不符合移植条件,临床医生曾一度想放弃本周期。但考虑到患者为子宫内膜癌逆转,应尽快完成生育,加之既往多次因薄型子宫内膜取消周期使治疗周期延长,本次患者治疗后尽管排卵当日内膜仍薄,但是超声提示内膜血流改善,内膜形态B型,与患者充分沟通,继续观察至排卵后第5天,内膜增至7.7 mm,遂行胚胎移植。移植7 d查血清HCG 32.06 U/L,继续黄体支持治疗至9周停药。现患者孕20+3周,胎儿发育良好,产科定期随诊中。

二、讨论

在辅助生殖技术中,薄型子宫内膜是生殖医学领域最棘手的难题之一。子宫内膜的厚度与子宫内膜的容受性密切相关。薄型子宫内膜周期取消率高,胚胎种植率和临床妊娠率明显降低,流产率增加,被认为是妊娠失败的独立危险因素之一[1]。本病例是一个子宫内膜癌逆转后发生宫腔粘连及难治性薄型子宫内膜的患者,即使在采取了大剂量雌激素刺激、富血小板血浆灌注等多项干预措施后,仍不能达到满意的子宫内膜厚度,反复取消移植周期,加之合并子宫内膜癌,给临床决策带来很多难题。幸运的是,在治疗过程中小心求证和不断尝试中,该患者最终获得了临床持续妊娠至今。分析本病例的诊治经过,有几点值得我们思考。

目前,随着肥胖、多囊卵巢综合征、不孕不育等因素发生率增加,年轻女性子宫内膜癌发病率日益增加。研究显示目前子宫内膜癌患者中≤40岁的比例为4%～4.5%[2-3],且越来越多的年轻患者采取保留生育功能的治疗方案,但这种治疗多采用大剂量孕激素制剂会使内膜萎缩,加之反复通过诊刮手术对药物疗效进行评估,使大量子宫内膜癌患者存在继发性薄型子宫内膜、宫腔粘连的问题,给胚胎着床带来很大的阻碍[4]。分析其原因可能有两点：第一,治疗子宫内膜癌或子宫内膜不典型增生的药物如大剂量醋酸甲羟孕酮会引起子宫内膜的组织学改变,包括腺基质比降低、腺细胞数量减少、基质蜕膜化和有丝分裂减少[5]。这些可能导致子宫内膜萎缩和变薄,并且在治疗终止后需要相当长的时间才能恢复内膜组织的功能[6]。 第二,子宫内膜癌治疗过程中的多次刮宫手术容易造成子宫内膜基底层损伤。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等细胞因子是重要的子宫内膜间质纤维化调节因子[7]。有研究显示,子宫内膜损伤后,内膜组织中VEGF下调,宫腔内组织表面在愈合时可能发生融合,形成组织桥,轻者表现为子宫黏膜组织形成的膜性粘连,重者表现为完全由结缔组织构成的致密粘连,产生的子宫壁粘连可能造成宫腔部分或完全消失。另外,子宫内膜损伤和瘢痕形成可能影响血管形成[8]。这些改变是造成子宫内膜癌患者薄型子宫内膜的主要因素。

近年来,子宫内膜癌合并薄型子宫内膜的治疗策略主要包括以下几种：(1)雌激素刺激子宫内膜：大多情况下对于薄型子宫内膜患者首选雌激素治疗促进子宫内膜再生。超生理剂量的雌二醇能使子宫内膜生长时间延长,有利于增加内膜厚度[9-10]。但长时间大剂量使用雌激素可能增加子宫内膜癌复发和血栓发生的风险。故对本例子宫内膜癌逆转患者采取了在严密监测下使用宫腔镜下宫腔粘连松解术,术后结合雌激素治疗的方案。同时,在内膜愈合过程中,宫腔内放置COOK导管进行物理隔离。(2)富血小板血浆(PRP)宫腔灌注治疗：PRP是一种具有高浓度血小板的自体血浆制剂,其治疗机制在于其可以提供生理量的必需的生长因子和细胞因子,如转化生长因子-β、成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子1和2、血管内皮生长因子和表皮生长因子等,从而促进组织再生、血管生成、细胞迁移、分化和增殖,有利于低愈合潜力组织的修复[11]。2019年加拿大生育和男科学会发布的辅助生殖中薄型子宫内膜临床管理指南中提到,对于Asherman综合征引起的薄型子宫内膜患者可以使用PRP[12],但由于临床案例较少,缺乏高质量的随机对照研究支持,其疗效尚不明确。在本例中,采用PRP灌注治疗后内膜增长并不满意,可能与陈旧性宫腔瘢痕相关。(3)盆底仿生物电刺激治疗：盆底仿生电刺激是指放置于会阴部的电极通过不同频率的电流,无创地刺激子宫血管平滑肌收缩和松弛,能够增加盆底、阴道、子宫内膜和子宫肌肉的血液循环,增加组织营养,促进子宫内膜新生血管形成,从而促进内膜生长,改善子宫内膜容受性[13]。考虑到难治性薄型子宫内膜患者存在内膜血流灌注不良。子宫动脉的高血流阻抗可能导致内膜腺上皮生长受损,子宫内膜血管VEGF水平降低,从而导致血管发育不良,这可能会进一步减少子宫内膜血流量,形成恶性循环,导致子宫内膜变薄[14-15]。本例患者在尝试多种治疗效果不佳的情况下,采用了盆底仿生物电刺激治疗,通过两个周期的盆底电刺激治疗,内膜厚度和内膜下血流均有明显改善。(4)促排卵周期替代人工周期进行FET的子宫内膜准备：本例患者多次大剂量雌激素替代周期准备内膜效果不佳,加之既往合并子宫内膜癌的病史使我们对反复大剂量雌激素治疗有所顾虑。回顾患者既往COS周期的内源性雌激素作用可使子宫内膜厚度达10.2 mm,我们尝试采用促排卵周期进行内膜准备。有研究认为人绝经期促性腺激素(HMG)可用于改善卵巢功能正常但既往使用大剂量、长时间雌激素刺激内膜仍未达到理想厚度而取消周期的患者结局。刘景瑜等[16]比较薄型子宫内膜患者内膜准备方案,发现与使用17β雌二醇组相比,HMG组临床妊娠率、种植率更高,早期流产率及宫外孕率更低。薄型子宫内膜中雌激素受体的缺乏、雌激素受体基因多态性改变,可能导致对外源性雌激素和内源性雌激素的反应不一样。促排卵周期中,使用HMG来促进卵泡发育,从而刺激内源性雌激素的释放,加速了子宫内膜生长,且HMG能促进内膜细胞胞饮突的形成,增加内膜的容受性。

值得注意的是,临床对胚胎移植时期的确定,需个体化评估子宫内膜厚度。目前学术界对薄型子宫内膜厚度标准不统一。近期一项大型研究纳入了超过40 000个IVF-ET周期,其结果显示在新鲜周期中,子宫内膜厚低于8 mm时,临床妊娠和活产率降低、妊娠丢失率增加,差异有统计学意义(P<0.05);而在FET周期中,子宫内膜厚度小于7 mm,临床妊娠和活产率显著下降(P<0.05)[17]。虽然妊娠率和活产率随着子宫内膜厚度的降低而降低,但子宫内膜较薄时也有获得妊娠的可能性。一项针对1 294个周期的研究发现,若选用优质胚胎,子宫内膜厚为6 mm时临床妊娠率也可达到66.7%、活产率可达50.0%[18]。Check等[19]报道了1例子宫内膜厚度小于4 mm的患者胚胎移植后获得活产。另有报道1名接受放化疗治疗后卵巢衰竭,子宫内膜厚度仅有3 mm的女性,实现了健康的足月活产[20]。本例患者既往多次在内膜6 mm时放弃了移植,本次排卵前扳机日虽然内膜厚度仅5.6 mm,仍坚持观察至移植前日内膜厚度达7.7 mm,在移植后获得持续妊娠至今。本病例提示,对于难治性薄型子宫内膜患者,临床医生应谨慎评估并与患者充分沟通,在得到患者理解与配合前提下,对薄型子宫内膜的患者进行胚胎移植也有成功妊娠的可能。

另外,还需注意的是,本例患者既往在孕26周时曾发生重度子痫前期,考虑可能与内膜环境差导致的螺旋动脉重铸不良等相关。这也提示临床医生对子宫内膜病变患者妊娠期间需要重点关注子宫动脉血流、血压等临床指标,警惕妊娠期高血压疾病的发生。

综上所述,子宫内膜在胚胎植入过程中起着关键作用。子宫内膜厚度是临床中最常用的评估子宫内膜容受性的指标之一。对薄型子宫内膜的治疗仍然是临床医生面临的主要挑战之一。子宫内膜癌或子宫内膜不典型增生保留生育功能的患者是薄型子宫内膜的高危人群,其原发疾病及治疗手段容易导致内膜损伤。对于这类患者需结合年龄、是否合并宫腔粘连等全面综合考虑,在常规治疗的基础上,多方案联合改善子宫局部微循环,优化临床决策。我们仍需要探索治疗薄型子宫内膜的新方法,更好的解决这一临床难题。