2022欧洲男女更年期协会维生素D与更年期健康立场声明解读

庞娜，徐春琳

(河北医科大学第二医院妇科,石家庄 050051)

绝经后妇女维生素D缺乏症的原因主要包括皮肤中紫外线诱导的维生素D合成降低、日光暴露少、皮肤黝黑、皮肤老化、饮食摄入不足、肾脏合成骨化三醇的能力降低、肥胖、吸收不良和某些药物(例如抗惊厥药、抗逆转录病毒药物)的影响。维生素D缺乏已成为一个全球性的问题。2022年欧洲男女更年期协会(EMAS)发布了维生素D与更年期健康的立场声明(以下简称“立场声明”)[1]。该立场声明列出了关于维生素D缺乏与更年期健康(骨骼和非骨骼方面)之间关系的最佳证据,并对补充维生素D在绝经期骨骼/非骨骼健康方面的关系进行了讨论。本文对该立场声明的主要内容解读如下。

一、骨骼健康

维生素D缺乏与骨量低和骨折风险增加有关。25-羟维生素D[25-(OH)-D]与一般人群骨折风险之间的负相关性仅在关于25-(OH)-D<24 ng/ml(<60 nmol/L)受试者的Meta分析中得到证实,近50%有骨折史或骨质疏松症的绝经后妇女25-(OH)-D浓度<15 ng/ml(<37.5 nmol/L)[2]。在妇女健康倡议(WHI)研究中也观察到该相关性与跌倒次数、身体功能、虚弱、肾功能和性类固醇激素浓度无关;25-(OH)-D浓度每降低10 ng/ml(25 nmol/L),骨折风险增加33%;此外,维生素D缺乏也与绝经后女性骨密度(BMD)降低相关,与种族无关。

维生素D补充剂只有与钙结合时才能降低骨折风险,且抗骨折益处在老年人群中最为明显。需要注意的是,维生素D补充剂对骨折风险也存在着U型影响。补充高剂量维生素D,每月60 000～100 000 U或每日>4 000 U,往往会增加骨折风险,尤其是在没有维生素D缺乏的个体中[3]。这可能与这部分人群的下肢功能下降和跌倒风险增加有关。另一项Meta分析未发现补充维生素D(剂量范围为每日300 U至每月100 000 U)对没有维生素D缺乏、骨质疏松或既往骨折的成人有任何益处[4]。

立场声明指出：补充维生素D对没有维生素D缺乏症或骨折风险低的绝经后妇女不具有抗骨折作用。任何年龄的绝经后骨质疏松症和/或骨折高危妇女,当血清25-(OH)-D浓度低(<20 ng/ml或<50 nmol/L)时,应考虑应用维生素D联合钙补充。立场声明也推荐一种综合考虑体质量指数(BMI)及治疗依从性的量身定制的方法,定期评估(间隔3～6个月)以检查25-(OH)-D浓度是否超过阈值20 ng/ml(50 nmol/L),并维持该阈值,通常需每日剂量为2 000～4 000 U(肥胖患者剂量范围为每日4 000～6 000 U)。同时,应鼓励至少持续3～5年从膳食来源或钙补充剂中摄入1 000～1 200 mg钙以使骨骼健康方面获益最大。这样的钙每日摄入量不会增加心血管疾病或肾结石的风险。

二、心血管疾病

维生素D缺乏与心血管疾病危险因素患病率增加和心血管事件发生率增加相关。横断面和队列研究支持维生素D缺乏与普通人群中心血管疾病危险因素之间存在相关性,如高血压、血脂异常、高血糖和代谢综合征[5]。对10项前瞻性研究(n=58 262)和19项横断面研究(n=90 535)进行的Meta分析[6]显示,与研究中的最低浓度相比,25-(OH)-D浓度最高的组中高血压风险较低;然而,这在≤55岁的女性中效果明显,而在年龄较大的女性中并不明显。2007～2010年国家健康和营养检查调查(NHANES)的横断面分析重复了这一发现,在绝经后女性中未观察到25-(OH)-D与高血压风险之间的相关性。关于57 项横断面研究(n=210 575)和2项队列研究(n=8 494)的Meta分析[7]证实了浓度最高与最低的25-(OH)-D对甘油三酯的防护作用[OR=0.81,95%CI(0.74,0.89)],与年龄无关;高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)也是如此[OR=0.82,95%CI(0.76,0.89)];但25-(OH)-D浓度与总胆固醇(TC)或低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)之间无相关性。

维生素D水平和胰岛素抵抗之间存在负相关性,且维生素D缺乏的患者相比维生素D充足的患者患2型糖尿病的风险增加;此外,维生素D缺乏也与绝经后妇女患代谢综合征风险增加有关,与雌二醇浓度无关;25-(OH)-D浓度与心血管疾病(包括冠状动脉粥样硬化性心脏病和卒中)的患病率和死亡率呈负相关,尤其在严重维生素D缺乏[25-(OH)-D<10 ng/ml(<25 nmmol/L)]的情况下最为明显[8]。

补充维生素D可能对绝经后妇女的血脂谱有一定的影响。补充维生素D(每日摄入量在300～4 000 U)可降低甘油三酯浓度,当补充时间<26周时,HDL-C和TC都会升高;当每日剂量>400 U时,维生素D可降低LDL-C。这可能与维生素D对钙的调节作用影响脂肪酸氧化以及对血脂相关酶的作用有关。另外,立场声明也指出,不论年龄、基线维生素D状态或维生素D剂量高低,补充维生素D对收缩压或舒张压没有显著影响。

补充维生素D可能改善绝经后女性的代谢综合征,尤其是在甘油三酯和胰岛素抵抗方面,但对身体成分和体重没有显著影响。补充维生素D还可降低糖尿病前期患者的2型糖尿病发生率,尤其是在非肥胖患者和维生素D补充日剂量≥2 000 U的患者中[9]。然而,根据几项Meta分析[10-12]和VITAL研究[13],维生素D补充剂(剂量范围为每月400～100 000 U)不会降低总心血管事件、心肌梗死、卒中和心血管或全因死亡率的风险。

立场声明指出：维生素D缺乏与心血管疾病危险因素(如代谢综合征、2型糖尿病和致动脉粥样硬化性血脂异常)患病率增加和心血管事件发生率增加相关,且心血管事件发生率增加独立于上述心血管疾病危险因素之外。尽管维生素D对葡萄糖代谢、甘油三酯和HDL-C控制有一定的益处,但补充维生素D并不能降低这种风险。

三、癌症

维生素D缺乏与几种类型癌症的发病率和死亡率增加有关。来自病例对照和前瞻性队列研究的证据支持维生素D缺乏与癌症之间存在相关性。研究显示,与最低浓度相比,25-(OH)-D最高浓度[>25～30 ng/ml(62.5～75.0 nmol/L)]的人群患结直肠癌和肺癌风险分别降低48%和84%[14-15]。根据一项Meta分析,25-(OH)-D浓度最高的组(>20 ng/ml或>30 ng/ml;>50 nmol/L或>75 nmol/L)的女性患乳腺癌的风险为15%,与25-(OH)-D浓度最低的组(<10 ng/ml或<20 ng/ml;<25 nmol/L或<50 nmol/L)相比降低了35%[16]。25-(OH)-D浓度最低的绝经后女性的总体死亡率和癌症特异性死亡率高于浓度最高的绝经后妇女[17],风险比(hazard rate,HR)分别为1.52[95%CI(1.22,1.88)]和1.74[95%CI(1.23,2.40)]。然而,维生素D缺乏与患卵巢癌风险增加无关,对于其他妇科癌症也无确切结论。在英国生物库的前瞻性研究中,与25-(OH)-D浓度>20 ng/ml(>50 nmol/L)相比,严重维生素D缺乏与全因死亡率和癌症相关死亡率增加相关。

关于补充维生素D对癌症发病率和癌症相关死亡率影响的研究存在异质性。补充维生素D(剂量范围为每日400 U至每4个月100 000 U,通常为每日2 000 U)可降低结直肠癌的发病率并延长患者的生存期[18-19],对肺癌、乳腺癌或卵巢癌的发病率没有显著影响。但美国预防服务工作组的最新系统综述并未显示维生素D对降低癌症发病率有任何有益影响(维生素D剂量范围为每日400 U至每月100 000 U或每3个月150 000 U)。Cochrane Meta分析报告维生素D可使癌症相关死亡率略有下降,但仅在女性人群中进行的研究并未证实这一点[13]。VITAL研究也证实在5.3年的随访中,每日摄入2 000 U剂量的维生素D补充剂有降低癌症相关死亡率的倾向[HR=0.83,95%CI(0.67,1.02)],如果不考虑该研究前两年的随访,这种倾向性则更为显著[HR=0.75,95%CI(0.59,0.96)]。

立场声明指出：维生素D缺乏可能与几种癌症的发病率和死亡率增加有关,如结直肠癌、肺癌和乳腺癌,但与卵巢癌风险增加无关,与其他妇科癌症之间的关系也并不确切。补充维生素D对癌症预后没有显著影响,只会使癌症相关死亡率略有下降。

四、感染和炎症

维生素D缺乏与急性呼吸道感染和患自身免疫性疾病有关。维生素D缺乏可能会对免疫系统产生不利影响,从而增加感染风险,包括急性呼吸道感染和罹患许多自身免疫性疾病,如风湿性关节炎、Ⅰ型糖尿病、炎症性肠病和自身免疫性甲状腺疾病等。严重维生素D缺乏也与呼吸系统疾病死亡率增加存在相关性。在2019年冠状病毒病(COVID-19)期间,维生素D缺乏者的死亡率和住院率高于维生素D充足者[20],但维生素D对COVID-19感染风险无任何影响[21]。

关于补充维生素D对急性呼吸道感染风险的影响,研究数据并不一致。一项Meta分析显示无论25-(OH)-D基线浓度如何,补充维生素D都有适度的获益,但仅限于剂量范围为每日400～1 000 U、持续时间≤12个月和入组时年龄<16岁的参与者[OR=0.92,95%CI(0.86,0.99)][22]。而另一项最近的Meta分析却没有得出这种结论[23]。

每日2 000 U的维生素D剂量可降低自身免疫性疾病患病风险,但对类风湿性关节炎、风湿性多肌痛、银屑病和自身免疫性甲状腺疾病的患病风险没有显著影响[24]。

补充维生素D可将因COVID-19入住重症监护室的风险降低54%～65%(单次剂量范围为50 000～200 000 U,维持剂量范围为每日800 U至每周10 000 U或每月50 000 U),但关于COVID-19感染风险和相关死亡率方面的研究结论并不一致[25-27]。

立场声明提到：维生素D缺乏与感染风险增加相关。补充维生素D可适度降低感染风险,特别是进入重症监护室的风险。但必须强调研究设计、持续时间、人群和维生素D用量的高度异质性。

五、更年期症状

维生素D缺乏可能对睡眠障碍、抑郁、性和关节疼痛等产生负面影响。很少有研究考察维生素D缺乏对更年期症状(如血管舒缩)的影响。对WHI钙和维生素D(WHI CAD)试验中的530名女性[平均年龄(66.2±6.8)岁]进行的横断面分析显示,调整年龄后,25-(OH)-D浓度与更年期症状(包括潮热、盗汗、心跳加速、睡眠障碍、情绪健康和精力/疲劳)之间无相关性。另一项关于绝经后女性(n=210)的横断面研究显示,校正年龄和绝经持续时间后,与无潮热症状的女性相比,有潮热症状的女性维生素D缺乏症的患病率更高[28]。绝经后女性的维生素D缺乏症还与睡眠障碍(包括睡眠质量差、睡眠持续时间短和嗜睡)、抑郁症(尤其是年龄≤60岁的女性)和性功能障碍的患病率增加相关。

很少有研究探讨补充维生素D对绝经期症状(血管舒缩、神经认知、生理、性和泌尿生殖)的影响。来自WHI CAD试验的数据中,17 101名绝经后妇女(50～79岁)被随机分到碳酸钙1 000 mg加维生素D 400 U组,17 056名到安慰剂组。该试验结果显示,在更年期症状方面,如睡眠障碍、情绪健康、精力/疲劳、潮热或盗汗,无论是总体上还是个别方面,两组之间没有显著差异。最近的一项随机对照研究显示,与安慰剂相比,服用异黄酮(剂量为每日40 mg)、钙(剂量为每日500 mg)、维生素D(剂量为每日300 U)和菊粉(剂量为每日3 g)治疗12个月后的女性在血管舒缩、性和体能方面评分均有所改善[29]。维生素D补充剂对抑郁症以及睡眠质量没有明显改善作用。每天摄入维生素D 2 000 U对认知能力下降没有明显影响。但与安慰剂相比,无论是日剂量1 000 U的阴道栓剂,还是每周60 000 U的口服维生素D补充剂都可使绝经后生殖泌尿综合征患者受益[30]。口服剂量为每周40 000 U的麦角钙化醇12 周后,可使外阴阴道萎缩症状有所改善[31]。

立场声明指出：维生素D缺乏可能与更年期症状(包括潮热、睡眠障碍、抑郁、性功能障碍)风险增加有关,但证据并不确凿,因为这些证据并非来自专门在绝经后妇女或有记录的维生素D缺乏症妇女中进行的研究。无论是作为一个总体还是作为个体症状,补充维生素D除了对外阴阴道萎缩症状有适度改善,对绝经期其他症状没有明显影响。

维生素D缺乏对绝经期骨骼和非骨骼健康的影响总结见表1。

六、文献的批判性评价和未来展望

该立场声明分析了随机对照研究和观察性研究之间明显差异的原因,其中包括：绝大多数随机对照研究是在非维生素D缺乏的个体中进行的,但这些个体通常健康状况良好,患心血管疾病和骨折风险相对较低;对结局(如心血管疾病和癌症)有益的研究持续时间相对较短;在给予高间歇剂量的研究中,无法估计25-(OH)-D和甲状旁腺激素浓度潜在波动的作用。维生素D缺乏与不良健康结局之间的关联可能是由混杂因素或反向因果关系造成的：慢性疾病或临床前疾病或其他因素可能导致维生素D缺乏,反之亦然(例如,由于疾病或肥胖导致的身体缺乏活动可能会减少阳光照射)[32-34]。

立场声明指出,25-(OH)-D浓度≥20 ng/ml(≥50 nmol/L)为维持最佳骨骼健康所必需。当维生素D补充剂量为每日800～2 000 U,且仅与钙(剂量范围为每日1 000～1 200 mg)同时给药时,对严重维生素D缺乏的老年人[25-(OH)-D<10～12 ng/ml(<25～30 nmol/L)]而言,这种推荐摄入量具有适度的抗骨折和减少跌倒风险的作用,但需要高依从性和>3年的持续剂量补充。对于25-(OH)-D浓度>20 ng/ml(>50 nmol/L)且骨折风险较低的绝经后妇女补充维生素D并无益处。维生素D补充剂不推荐用于治疗绝经后症状(包括潮热、盗汗、抑郁、睡眠障碍、性功能障碍),以及心血管疾病或癌症的预防。

表1 维生素D缺乏和维生素D补充对绝经后骨骼和非骨骼健康的影响

维生素D对非骨骼健康方面的效应可能需要较高的25-(OH)-D浓度[>30 ng/ml(>75 nmol/L)]。维生素D的生物利用度也会受到载体物质和肠道微生物的影响。与粉末或乙醇溶剂相比,以油溶剂为载体的25-(OH)-D浓度更高(>4倍)。25-(OH)-D浓度的季节性变化与骨骼和非骨骼效应的潜在相互作用可能是另一个混杂因素。

该立场声明也提到了一些今后的研究应阐明的尚未解决的问题：需要对绝经后妇女进行维生素D缺乏症的筛查;开始补充维生素D的最佳25-(OH)-D阈值[<10 ng/ml(<25 nmol/L)、<20 ng/ml(<50 nmol/L)或<30 ng/ml(<75 nmol/L)];维生素D替代和维生素D补充之间的区别;每周或每日摄入的最佳剂量和持续时间;钙和维生素D联合的独特益处;获得在骨骼和非骨骼健康方面益处的最佳25-(OH)-D剂量范围(下限和上限)。

七、总结

维生素D缺乏,尤其是严重的维生素D缺乏,会损害绝经期骨骼健康,并与低BMD和骨折风险增加有关;维生素D缺乏可能会加重绝经期症状,尽管证据并不充分,也不是来自专门针对绝经后妇女的研究;维生素D缺乏与心血管危险因素增加有关,主要是代谢综合征、2型糖尿病和血脂异常;维生素D缺乏,尤其是严重的维生素D缺乏,与心血管事件(冠状动脉粥样硬化性心脏病、卒中、死亡)、癌症(即结直肠、肺和乳腺)和感染(包括COVID-19)风险增加独立相关。

关于维生素D补充,不同研究在研究人群、基线维生素D状况、维生素D剂量、钙的联合给药和干预持续时间方面存在异质性;剂量为每日800～2 000 U(每日20～50 μg)的维生素D仅在与钙(剂量范围为每日1 000～1 200 mg)同时给药时才能有抗骨折的益处,尤其是对老年人群和严重维生素D缺乏者;随机对照研究没有显示维生素D补充剂对外阴阴道萎缩之外的绝经期症状的影响;补充维生素D可能对血脂和葡萄糖稳态有一定的益处;立场声明也指出,补充维生素D可略降低总体癌症相关死亡率,原因可能是维生素D的抗炎作用以及对肿瘤细胞的凋亡作用,但立场声明也提到补充维生素D对心血管事件或癌症预后的风险没有明显影响;补充维生素D可能降低COVID-19感染的严重程度(在感染风险和死亡率方面存在不一致)。