基于18F-FDG PET及主观认知下降问卷-9诊断主观认知下降

毕 晟,闫少珍,齐志刚,马 杰,杨宏伟,韩 璎,卢 洁*

(1.首都医科大学宣武医院放射与核医学科,4.神经内科,北京 100053;2.磁共振成像脑信息学北京市重点实验室,北京 100053;3.神经变性病教育部重点实验室,北京 100053)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人最常见痴呆类型(50%～75%),我国AD患者已超1 000万[1-2],目前尚无有效治疗手段。2018年美国国家衰老研究所-AD学会提出AD连续疾病谱,包括β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)阳性—SCD—MCI—AD轻度痴呆—AD中度痴呆—AD重度痴呆共6个阶段[3-6]。主观认知下降(subjective cognitive decline,SCD)是AD临床前阶段,亦为AD高危人群,表现为主诉记忆力下降但认知功能整体正常或下降程度未达轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)诊断标准。目前临床主要根据症状及时间、年龄等诊断SCD,具有较强主观性。SCD问卷-9(9-item SCD questionnaire,SCD-Q9)可根据患者主诉对SCD进行早期筛查[7]。18F-FDG PET显像可反映脑内神经元功能,已广泛用于早期诊断AD及评估疾病进展[3,8-10]。本研究观察基于18F-FDG PET及SCD-Q9诊断SCD的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2017年11月—2021年12月首都医科大学宣武医院50例SCD患者(SCD组),男15例、女35例,年龄51～79岁、平均(65.0±5.0)岁,均为右利手;SCD-Q9 3.0～8.5分,平均(5.65±1.43)分。纳入标准[11]:①自我感觉持续认知功能下降,且与急性事件无关;②校正年龄、性别和受教育程度后,简易精神状况检查(mini-mental state examination,MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)评分均处于正常范围内;③临床痴呆评定量表(clinical dementia rating,CDR)评分为0;④不符合MCI诊断标准;⑤既往无精神或神经病史。排除标准:①合并严重痴呆疾病;②引起脑功能障碍的其他神经系统疾病,如抑郁焦虑、脑肿瘤、帕金森病、代谢性脑病、脑炎、多发性硬化、癫痫、脑外伤、正常颅压脑积水等;③引起认知障碍的其他系统性疾病,如肝功能不全、肾功能不全、甲状腺功能异常、严重贫血、叶酸和维生素B12缺乏、特殊感染(如梅毒)、酒精及药物滥用等;④急性认知障碍。以同期49名性别、年龄与SCD组相匹配的健康志愿者为对照组,男18名、女31名,年龄54～79岁、平均(65.0±6.0)岁,均为右利手;SCD-Q9 0～5.5分,平均(3.51±2.24)分。本研究经医院伦理委员会批准(临研审[2023]44),受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 检查前嘱受试者空腹至少6 h,控制其空腹血糖<8.4 mmol/L。经静脉注射18F-FDG 222～370 MBq后,嘱受试者于安静、暗光环境中休息40～60 min。采用GE Signa一体化飞行时间(time of flight,TOF)-PET/MR仪,19通道头颈联合线圈行仰卧位头颅扫描,参数:T1WI,TR 3 545 ms,TE 24 ms,层厚3.0 mm,层间距1.0 mm,FOV 24 cm×24 cm;T2WI,TR 6 278 ms,TE 102 ms,层厚3.0 mm,层间距1.0 mm,FOV 24 cm×24 cm;T2液体衰减反转恢复(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列,TR 11 000 ms,TE 145 ms,层厚3.0 mm,层间距 1.0 mm,FOV 24 cm×24 cm;采集PET图像10 min,FOV 350 mm×350 mm,矩阵192×192,层厚2.78 mm,基于MRI进行衰减校正序列校正;采用有序子集最大期望值法(ordered subsets expectation maximization,OSEM)重建图像,设定迭代次数 8,有效子集数32,高斯滤波半峰全宽3 mm。

1.3 数据处理 采用Matlab19b和SPM12将PET图像DICOM文件转换为NIFTI格式并进行部分容积校正。以SPM12将PET图像标准化至蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)标准空间,以8 mm半高宽对标准化后的图像进行平滑处理。对2组PET图像进行两样本t检验,以脑桥为参考区,计算标准摄取值比值(standard uptake value ratio,SUVR);行高斯随机场(Gaussian random field,GRF)校正,以体素水平P<0.01、团簇水平P<0.05、团簇>100个体素为阈值,获得差异有统计学意义的像素点空间坐标。

1.4 统计学分析 采用SPSS 26.0统计分析软件。以±s表示计量资料,组间行独立样本t检验;采用χ2检验比较计数资料。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,计算曲线下面积(area under the curve,AUC)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 SCD组SCD-Q9评分显著高于对照组(P<0.001),见表1。

表1 SCD患者与健康人一般资料比较

2.218F-FDG PET SUVR 基于体素全脑分析结果显示,SCD组与对照组灰质体积无明显差异(P均>0.05)。相比对照组,SCD组左内侧额上回及右侧额上回SUVR显著减低而左侧距状回SUVR显著升高(GRF校正,体素水平P均<0.01,团簇水平P均<0.05)。见表2和图1。

图1 18F-FDG PET SUVR体素分析图 SCD组左内侧额上回、右侧额上回(蓝色)SUVR减低,左侧距状回SUVR(红色)增加(色带表示t值)

表2 SCD患者与健康人脑18F-FDG PET SUVR比较

2.3 ROC曲线 以左内侧额上回SUVR诊断SCD的敏感度、特异度及AUC分别为62.00%、71.40%及0.650,右侧额上回SUVR分别为56.00%、71.40%及0.630,左内侧额上回+右侧额上回SUVR联合为54.00%、77.60%及0.660,而以左内侧额上回+右侧额上回SUVR联合SCD-Q9诊断SCD的敏感度、特异度及AUC分别为86.00%、75.50%及0.840,后者AUC显著高于前三者(P均<0.05)。见图2。

图2 以18F-FDG PET SUVR减低脑区及SCD-Q9诊断SCD的ROC曲线

3 讨论

本研究基于18F-FDG PET全脑体素分析观察SCD患者脑葡萄糖代谢特征及其诊断价值,发现SCD患者左内侧额上回和右侧额上回葡萄糖代谢减低,提示其可能存在大脑功能失调或神经退行性变化而致主观认知减退。

18F-FDG PET在识别 AD 等神经退行性病变特征性脑代谢下降模式方面具有较高准确性,此类病变后扣带回、楔前叶和颞顶叶区域葡萄糖代谢减低[12-13]。既往研究[9]报道,SCD患者右侧楔前叶葡萄糖代谢减低。另有学者[11]发现SCD患者右侧颞中回葡萄糖代谢减低,以之诊断SCD的AUC为0.682;而双侧距状回葡萄糖代谢增高。以上结果提示,SCD患者脑代谢减低可能始于颞顶叶部分脑区,最终蔓延而为AD相关代谢减低模式。TONDO等[14]指出,SCD及MCI前期患者中,28%存在额叶脑区包括额内侧、背外侧和眶额皮质葡萄糖代谢减低,且其神经精神量表整体评分更高。不同研究显示SCD代谢模式不一致,可能原因在于纳入SCD患者年龄跨度较大,且入组标准及样本量各异,患者个体差异,以及图像后处理及校正过程存在差异等。本研究SCD组左内侧额上回及右侧额上回SUVR显著减低而左侧距状回SUVR显著升高,距状回代谢增高与上述研究[11]一致,可能与机体对认知下降的代偿有关,具体机制有待进一步研究;SCD组全脑体素灰质体积分析并未见明显改变,进一步提示SCD患者脑葡萄糖代谢减低可能先于灰质萎缩,有助于临床早期诊断。

本研究所见SCD患者代谢减低脑区中,额上回属于前额叶皮层,为认知活动调节脑区,对于认知过程、情绪调节、动机和社交能力等具有重要作用;前额叶皮层损伤可致相应功能受损,与AD、焦虑抑郁、帕金森病等神经精神疾病密切相关[15]。既往研究[16]显示,额上回参与调控工作记忆,其损伤可致个体在执行认知任务过程中出现短期内维持、储存及处理信息以向目标行动的认知过程障碍;额叶亦参与情景记忆系统,其损伤可导致信息获得、提取及回忆等情景记忆障碍。AD患者相应临床症状常由工作记忆及情景记忆障碍引起。情景记忆是SCD患者最常见认知损害领域;且患者执行功能出现障碍时,无法进行复杂任务、制定计划、完成创新性工作,与额叶-皮质下环路受损有关[17]。额上回是默认网络的重要组成部分,其内侧区域在解剖和功能上均与前扣带皮层这一默认网络中的重要节点相连,在认知相关过程中起重要作用[18]。目前对于SCD脑网络功能改变的研究结果尚不一致,有学者[19]认为SCD患者后扣带回皮层分别与前扣带回皮层和内侧前额叶皮层功能连接减弱,且记忆减退程度与功能连接减弱相关,提示SCD阶段已出现脑功能连接损伤;而WANG等[20]发现SCD患者额上回低频振幅值升高,提示脑活动异常激活,执行工作记忆任务时,额叶脑血容量、脑血流量及脑氧代谢分数均降低。根据上述研究结果,本研究所见SCD患者额上回代谢减低可能与默认网络对应脑区功能连接改变及血流和代谢受损有关[21]。

Aβ沉积是AD特征性病理改变之一,可先于AD症状数十年而出现。SCD为AD临床前期第3个阶段,现已有AD相关生物学标记物证据[4]。SCD患者Aβ沉积主要集中于额叶、外侧颞叶及顶叶等[22],且内侧前额叶皮层Aβ沉积与主诉认知下降水平呈正相关,提示前额叶皮层可能与SCD记忆障碍相关[23]。本研究未行Aβ PET显像,有待后续进一步观察。

本研究以左内侧额上回联合右侧额上回SUVR显著减低诊断SCD的敏感度为54.00%,特异度为77.60%,AUC为0.660,与既往研究[9,11]类似;进一步联合SCD-Q9分别为86.00%、75.50%及0.840,高于既往单一应用18F-FDG PET研究结果[9,11]。

本研究的主要局限性:①为单中心回顾性分析,且样本量小;②仅少部分受试者接受Aβ检查,导致未能观察Aβ沉积;③未通过随访观察SCD进展及其与MCI和AD的关系。

综上所述,18F-FDG PET脑代谢显像可显示SCD脑代谢异常模式;进一步联合SCD-Q9有助于诊断SCD。

利益冲突:全体作者声明无利益冲突。

作者贡献:毕晟研究实施、图像处理和分析、数据分析、统计分析、查阅文献、撰写文章;闫少珍指导、研究设计、图像分析、数据分析、修改文章、经费支持;齐志刚和韩璎指导、审阅文章;马杰和杨宏伟研究实施、图像处理;卢洁指导、研究设计、审阅文章、经费支持。