肥胖引发低度炎症导致认知障碍的机制研究进展

钟莎莎 刘 奇 王 强 艾炳蔚 王 渊

1.陕西中医药大学针灸推拿学院，陕西咸阳 712046；2.江苏省中医院针灸康复科，江苏南京 210004

人的体重指数在25～30 kg/m2为超重，＞30 kg/m2则为肥胖，这是能量摄入和消耗不对等的一种病理生理状态[1]。截至2016 年全球近40%的成年人口超重，且超重和肥胖人数在年龄结构上有年轻化的趋势[2]。认知障碍是指各种原因造成不同程度认知功能的损害，如记忆、执行、定向、语言、推理等功能区的损害[3]。其常在痴呆发病前出现，多为痴呆的前期症状，或与痴呆并存。如何防控认知障碍性疾病并延缓其发展为痴呆已是我国乃至全球面临的严峻公共卫生问题。目前肥胖引起认知障碍的精准代谢机制研究还在探索阶段，主要集中在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、氧化应激、神经炎症、肠道微生物等方面[4]。而神经炎症在痴呆患者中日益明显，肥胖引发的全身性低度炎症可能是引起认知障碍的更重要的因素[5]。故本文从肥胖引发的低度炎症入手，探讨其对认知功能的影响，并简述抗炎治疗的潜在效果，旨在为认知障碍的预防和治疗提供参考。

1 肥胖引起认知障碍的机制研究

1.1 肥胖是加重外周低度炎症的关键因素

肥胖的特征是脂肪的大量堆积，其周围的免疫细胞和前脂肪细胞直接分泌脂肪因子、细胞因子和趋化因子，影响免疫、脂质代谢、胰岛素敏感性等多种生理功能[6]。其中肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素（interleukin，IL）-1 和IL-6、巨噬细胞等细胞因子和趋化因子可直接引起局部炎症，并且趋化因子吸引巨噬细胞[7]。此外，肥胖者体内增多的脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）激活核转录因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），并与Toll 样受体（tolllike receptors，TLR）结合，触发症性因子表达[8]。而内脏脂肪诱导炎症小体NLRP3 释放IL-1β，增多的游离脂肪酸激活c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、抑制性κB 激酶（inhibitor of nuclear factor kappa-B kinase，IKK）和NF-κB 等炎症通路，其中长链脂肪酸与TLR 结合进一步触发炎症[9-10]。JNK 和IKK 的活化会导致IR，进一步加重炎症[11]。脂肪组织直接促进炎症因子的分泌，并作为激活多种炎症通路的导火索，加剧外周炎症并触发级联反应（图1）。

1.2 外周低度炎症通过破坏血脑屏障（blood brain barrier，BBB）的通透性引起中枢炎症

过多的脂肪组织导致外周持续的低度炎症，其中IL-1α、IL-6、TNF-α 等破坏紧密连接蛋白（tight junction，TJ），增加BBB 的通透性[12]。LPS 抑制P 糖蛋白活性、诱导基质金属蛋白酶分泌，对BBB 产生直接毒性作用[13]。大肠埃希菌肽则通过激肽2（brady kinin 2，B2）受体和下调claudin-5 来增加BBB 通透性[14]。炎性物质组胺与H2受体结合增加BBB 通透性，而内皮素-1（endothelin-1，ET-1）则通过激活ETB 受体破坏BBB结构[15]。此外，肥胖相关炎症可通过星形胶质细胞和小胶质细胞，调控促炎因子影响BBB 的通透性[16]。而肥胖引起的外周IR 会降低BBB 的胰岛素受体数量，破坏其稳定性，减少大脑内胰岛素转运[17]。肥胖相关炎症直接或间接破坏BBB 结构并引发或加剧中枢炎症（图1）。脂肪组织直接分泌IL-1 等炎症因子，或间接激活NF-κB 等炎症通路使外周处于低度炎症状态；肥胖相关炎症作用于TJ 蛋白、H2受体等直接破坏BBB 结构，或者通过影响胶质细胞和胰岛素转运间接破坏BBB 结构。

1.3 肥胖相关中枢炎症对认知障碍的潜在影响

1.3.1 中枢炎症通过引起小胶质细胞的过度激活导致认知障碍 小胶质细胞是大脑的先天免疫细胞，能产生IL-1 等防御感染和清除致病蛋白，但过量会导致神经元凋亡和脑损伤[18]。也会分泌脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）修复损伤的神经元，参与突触的形成和神经发生，维持大脑稳态[19]。BBB 损伤使IL-1 成等渗入中枢并过度激活小胶质细胞，引起中枢炎症[4]。在神经退行性和代谢性疾病中，促炎因子过度激活小胶质细胞，导致神经组织损伤、突触功能下降和认知障碍，同时神经元凋亡时释放的ATP 等加剧神经炎症和神经元凋亡[20]。中枢炎症过度激活小胶质细胞，影响突触可塑性和神经元存活，进而引发认知障碍（图2）。

图2 中枢炎症导致认知障碍的过程

1.3.2 中枢炎症通过抑制BDNF 的分泌导致认知障碍BDNF 在神经元的生长、分化和修复中起关键作用，其分泌的减少可能与中枢炎症引起的IR 相关。而BDNF 的生成是与原肌球蛋白受体激酶B 相互作用后，共享磷脂酰肌醇3-激酶/丝氨酸激酶的胰岛素途径。BDNF 下属的环磷腺苷效应元件结合蛋白参与长期记忆的形成，大脑通过调节BDNF 与细胞外调节蛋白激酶的反应增强神经元联结以影响记忆。Wahid等[21]指出肥胖相关炎症抑制BDNF 的分泌，影响突触功能恢复。中枢炎症会导致BDNF 减少，影响神经元的生长，导致认知障碍（见图2）。

1.3.3 中枢炎症通过影响胰岛素信号导致认知障碍胰岛素不仅调节外周血糖，也在中枢调节神经元发生。肥胖相关炎症使BBB 上胰岛素受体减少，降低脑内胰岛素和葡萄糖的转运。葡萄糖转运减少引发tau蛋白的过度磷酸化、神经元纤维缠结和海马萎缩[22]。中枢葡萄糖的缺乏和IR 导致的低代谢被胶质细胞感知，激活NF 的低信号，影响突触可塑性[23]。Kellar 等[24]发现鼻内胰岛素治疗降低了中枢炎症因子和tau 蛋白，提高了痴呆患者认知。炎症与IR 的相互作用，加剧认知损害（图2）。肥胖相关炎症破坏BBB 结构后进入中枢，通过过度激活小胶质细胞、抑制BDNF 的修复能力和影响胰岛素信号传导，引发中枢神经炎症、细胞凋亡和tau 蛋白沉积，最终导致认知障碍。

2 肥胖相关炎症引起认知障碍的潜在治疗靶点

2.1 TLR4 细胞因子信号靶向抗炎治疗

TLR4 的激活促进炎症因子分泌，抑制其激活或者转导可减少炎症反应。对于TLR4 的治疗主要来自动物模型，研究发现中和TLR4 的配体高迁移率族蛋白B1可以逆转小鼠的认知衰退[25]。Moser 等[26]证明抑制肥胖小鼠TLR4 可减少小胶质细胞的过度增生，并增强神经生发。因此，动物模型显示，抑制TLR4 及其下游信号可改善认知功能。

2.2 胆碱酯酶抑制剂抗炎治疗

胆碱酯酶抑制剂通过激活α 活烟碱型乙酰胆碱受体（α 碱型乙酰胆碱）间接抗炎，从而改善认知障碍。研究发现胆碱酯酶抑制剂能够抑制NF-κB，降低炎症因子释放[27]。另外，迷走神经能够通过乙酰胆对抗外周低度炎症，而肥胖患者的迷走神经的张力降低，导致炎症加重[28]。因此，α 迷走神经在中枢和外周均能够抑制炎症，从而提升认知水平。

肥胖引起外周低度炎症，继而破坏外周与中枢的屏障，引发并加重中枢炎症，通过多种机制破坏神经突触的形成，进而导致认知障碍。而针对性抑制肥胖相关炎症靶点，改善了认知功能，延缓认知障碍的发生。

目前，肥胖导致认知障碍的机制还在探索阶段，未来在动物实验中需要更精确的量化方法以鉴别多种因素在机制中的相互作用，而外周与中枢的交换途径可拓展至脉络丛和迷走神经，深入探索更多的抗炎通路；在临床试验中则应建立多学科研究网络，结合心理学评测，减少漏诊，并开展适当的抗炎治疗研究。

利益冲突声明：本文所有作者均声明不存在利益冲突。