肝移植术后继发急性早幼粒细胞白血病1 例*

吴庭恺 杨晓晓 张婉婉 任崇崇 刘蓓

患者男性，50 岁。2014 年3 月因乙肝肝硬化失代偿期于外院行同种异体原位肝移植术，移植过程顺利，移植后化验肝功能、血常规正常。移植后规律口服他克莫司（1.5 mg/d）、吗替麦考酚酯（0.25 g 1/12 h）预防排斥反应；口服恩替卡韦（0.5 mg/d）联合肌肉注射乙型肝炎人免疫球蛋白（400 IU/月）抗乙肝病毒。定期随访复查。随访期间患者血常规示白细胞减少，波动于2.11～4.77×109/L，未给予特殊诊治；复查肝功能正常。

2022 年6 月患者因“发现膝关节瘀斑10 天”就诊于兰州大学第一医院。体格检查：右侧膝关节有两处约5 cm×6 cm 的瘀斑。肝脾肋下未触及。全身浅表淋巴结未触及肿大。血常规示：红细胞2.73×1012/L，血红蛋白71 g/L，白细胞10.45×109/L，血小板31×109/L。凝血功能：凝血酶原时间16.9 s，凝血酶原活动度52%，血浆凝血酶原时间比值1.54，国际标准化比值1.52，纤维蛋白原含量0.70 g/L，凝血酶时间19.2 s，D-二聚体定量15.80 μg/mL，纤维蛋白（原）降解产物54.11 μg/mL。乳酸脱氢酶514 U/L。腹部彩超示：门静脉海绵样变、左肾囊肿、副脾、移植肝脏。骨髓细胞形态学：骨髓增生极度活跃，以异常早幼粒细胞为主占84%，其胞体大，较均匀一致，多呈圆形，类圆形或椭圆形；胞浆呈蓝色，量丰富，布满密集，粗大的嗜天青颗粒；胞核不规则，多呈蝴蝶形，核质较细致，隐约见核仁；过氧化物酶（peroxidase，POX）染色强阳性；考虑急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）骨髓象（图1）。骨髓细胞流式细胞学检查：75%的细胞（约占有核）完全表达cMPO、CD117、CD13、CD33、CD64，考虑为急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML），M3 型。染色体核型：47，XY，+8，t（15；17 ）（q24；q21）（图2）。融合基因检测：PMLRARa 阳性，为Bcr1 型/L 型，定量61.094%。髓系肿瘤相关基因突变筛查：检测到FLT3-V592A，突变频率1.05%；WT1，突变频率43.45%。诊断为急性早幼粒细胞白血病（高危）。

图1 骨髓细胞形态及免疫组织化学法检测

图2 染色体核型（黑色箭头所指为15、17 号染色体易位，蓝色箭头所指为8 号染色体三体）

2022 年6 月起予以维甲酸20 mg 2 次/d d1～34（期间根据白细胞计数调整）、伊达比星 10 mg/d d1～3。患者在确诊APL 后继续服用他克莫司（1.5 mg/d）和吗替麦考酚酯（0.25 g 1/12 h），2022 年7 月住院化疗期间因真菌感染使用伏立康唑治疗，为避免伏立康唑导致他克莫司血药浓度增加，将他克莫司减量为0.5 mg/d，停用伏立康唑后恢复至原剂量；抗乙肝病毒药物治疗与确诊APL 前相同；定期复查血常规、肝功、肾功、乙肝5 项定量、凝血功能、移植肝B 超，监测他克莫司血药浓度。8 月复查骨髓形态缓解，PMLRARa 定量0.220%，给予维甲酸20 mg 2 次/d d1～15、伊达比星 8 mg/d d1～3；并行腰椎穿刺加鞘内注射预防中枢神经系统白血病。9 月复查骨髓形态缓解，给予维甲酸 20 mg 2 次/d d1～15，米托蒽醌10 mg/d d1～3；行腰椎穿刺加鞘内注射。10 月给予伊达比星20 mg d1，阿糖胞苷 500 mg q12 h d1～3，行腰椎穿刺加鞘内注射。2022 年11 月开始维持治疗，每3 个月为1 个周期，第1 个月：维甲酸 20 mg 2 次/d×14 d，间歇14 d；第2 个月和第3 个月：复方黄黛片 1.08 g 3次/d×14 d，间歇14 d。2023 年1 月、5 月复查PMLRARa 定量均为0。截至2023 年11 月仍在行维持治疗。

小结肝移植术后继发APL 是一种罕见的移植后并发症，属于治疗相关AML（therapy-related AML，t-AML），目前国内外已报道8 例[1]。既往多项研究报道了肝移植术后AML 的发病率为0.13%～0.38%；与一般人群相比，移植后人群的AML 风险显著增加[2]，有研究结果支持免疫功能障碍在髓系肿瘤病因学中的作用[3]。但仍无直接证据证明使用免疫抑制剂会引起基因突变，导致骨髓原始细胞发生转化。本例患者使用他克莫司联合吗替麦考酚酯的免疫抑制方案，可能在APL 的发生中发挥作用。与APL 发生有关的危险因素包括：遗传易感性；环境中的电离辐射、化学物质暴露史；饮食、吸烟、肥胖等生活方式相关因素。治疗相关APL（t-APL）发生的危险因素包括：化疗药物，如烷化剂、拓扑异构酶Ⅱ抑制剂、蒽环类药物；免疫抑制剂治疗，如硫唑嘌呤；以及放疗[4]。在治疗上，肝移植后APL 与原发APL 遵循相同的治疗原则。

本例患者肝移植术后长期监测血常规示白细胞减少，可能与服用吗替麦考酚酯有关。医师在患者随访过程中未针对此行特殊诊治。提示针对肝移植术后患者长时间的白细胞减少，应在早期给予重视，完善外周血涂片、造血原料检测、自身抗体筛查、骨髓穿刺活检等检查，明确除使用免疫抑制剂以外，是否存在其他因素导致患者的白细胞减少，并给予相应的治疗。必要时请血液科医师会诊，做到早发现、早诊断、早治疗，使患者获益。由于移植后髓系肿瘤的罕见性、前瞻性以及临床病理学研究的不可行性，未来亟需多中心、大数据的研究来阐明相关免疫抑制剂在髓系肿瘤发病中的作用。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。