影像组学与深度学习在结直肠癌肝转移早期预测及疗效评估中的研究进展*

李卓府 叶兆祥

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是世界范围内发病率和死亡率均居前五位的恶性肿瘤[1]。在中国，CRC 发病率呈逐年上升趋势[2-4]。肝脏是CRC 远处血行转移最常见的靶器官，约有50%的CRC 患者会发生肝转移，肝转移也是CRC 患者最主要的死亡原因[5]。结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CCLM）肿瘤内部异质性较大，导致患者预后差别较大[3-5]。对CCLM 患者进行精准的基因检测有助于评估患者预后及指导后续治疗方案的选择[6]。当前CCLM 的相关基因检测主要包括RAS、BRAF、MMR/MSI 和HER-2 检测等，结果主要依赖活检或术后标本组织病理学获得。CCLM 患者可接受的治疗方式有外科根治性切除、射频或微波消融、放疗、化疗及靶向或免疫治疗。影像学是评估CCLM 患者疗效及预后的重要手段，影像或临床医师通常使用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）评估病灶对治疗的反应。但RECIST 标准仅以病灶长径为参照依据，不能全面反映不同肿瘤内部异质性情况，且对于预测CCLM 患者基因表达及预后有较大局限性。影像组学可从医学影像图像中提取大量病灶内部信息，进而为临床决策提供更多帮助。近年来人工智能（artificial intelligence，AI）中的深度学习（deep learning，DL）与医学领域的融合协同已取得一系列进展，尤其是在医学影像学方面展现出了较大潜能。本文就影像组学与DL 在CCLM 早期预测及疗效评估中的研究进展进行综述。

1 影像组学与DL

影像组学[7-9]是一种基于CT、MRI、US、PET 等医学影像图像无创挖掘并筛选大量图像特征的手段，近年来已逐步应用于肿瘤的早期诊断、TNM 分期、评估远处转移及治疗后反应等各个方面[10]。其主要包括5 个步骤：标准化高质量图像获取、图像分割与感兴趣区（region of interest，ROI）勾画、图像特征提取与筛选、模型构建及后续验证。验证队列可分为内部验证集与外部验证集。DL 使用神经网络算法来自动获取并学习更深层次的图像特征，相比于传统影像组学，具有高效且省时省力、稳定性和可重复性强的优势[11]。

2 早期预测CCLM 状态

在CRC 及CCLM 发病过程中，遗传学改变发挥了重要作用[12]。在疾病早期有效诊断甚至预测CCLM患者相关基因表达状态，有助于评估患者预后，指导患者后续治疗选择。目前，活检或术后组织病理学是临床中最常用的基因检测方法。但其为侵入性，且活检和肿瘤局部取样获取的结果可能不能全面反映肿瘤内部异质性特征。影像组学和DL 可无创提取肿瘤内部相关信息，为临床诊疗提供补充帮助。Shi 等[13]将两个医疗中心共159 例CCLM 患者分为训练集124 例和验证集35 例，基于术前CT 门静脉期图像勾画ROI 并提取影像组学特征，随后使用7 种机器学习算法构建预测CCLM 患者KRAS、NRAS、BRAF 基因表达状态的深度人工神经网络模型，最后以受试者工作特征曲线下面积（area under curve，AUC）评价模型效能。结果显示基于影像组学评分和ANN 算法构建的模型在训练集和验证集中AUC 分别达到0.95、0.79，提示影像组学和DL 具有术前预测CCLM 相关基因表达状态的潜能。Granata 等[14]分析了49 例患者共119 例CCLM 病灶的基线CT 图像，使用Logistic 回归和4 种模式识别方法来预测CCLM 患者BRAF 和KRAS 基因突变状态和术后组织病理学结果（肿瘤是否为黏液性），模型准确率均在80%以上，说明影像组学具有早期识别CCLM 相关生物学标志物的能力，并获得了外部数据集的证实。

3 CCLM 疗效及预后评估

3.1 根治性手术

根治性切除肝转移灶是目前接近治愈CCLM 的最佳方法[15]。部分患者在术后随访过程中会出现肿瘤复发。Shur 等[16]回顾性分析102 例接受外科切除的CCLM 患者的首诊CT 及EOB-MRI 图像及相关临床特征，分别从CT 门脉期、EOB 肝胆期、T1 抑脂序列中提取影像特征，使用Cox 分析构建预后模型，以预测CCLM 患者无疾病生存期（disease-free survival，DFS）。最终EOB-MRI 与临床特征联合模型的预后指数对高危和低危预后组进行了有效分层（HR=0.31；P=0.000 68），有助于临床预测CCLM 术后复发风险。邢倩等[17]回顾性分析了147 例CCLM 患者术前末次CT 图像影像组学特征，按照随访结果分为预后良好（无进展生存期＞12 个月）和预后不良组（无进展生存期＜12 个月）。以多因素逻辑回归分析构建模型，预测CCLM 患者术后无进展生存期。结合了临床特征的联合模型在训练集和测试集中AUC 均达到了0.78 以上。

CCLM 的手术切缘应至少＞1 mm，切缘阳性者术后复发风险较高[4,18]。Granata 等[19]对51 例接受手术切除的CCLM 患者进行随访，基于术前EOB-MRI 图像获取影像组学特征，分别使用不同机器学习方法进行影像组学建模，以预测CCLM 术后切缘及复发状态，以期将结果用于指导患者的临床个体化管理。最终KNN 算法在外部验证集中的AUC 达到0.9 以上。提示MR 影像组学在预测CCLM 术后切缘及复发状态表现良好。

3.2 微波或射频消融

大部分CRC 患者发现肝转移时已错过最佳手术切除时机。除手术切除外，肿瘤局部损毁治疗（如射频消融、微波消融）也能彻底损毁病灶，达到无疾病征象（no evidence of disease，NED）状态[4]。但消融区域后续发生局部肿瘤进展（local tumor progression，LTP）是消融技术目前面临的一大挑战[20]。影像组学和DL 有助于早期识别接受消融后发生LTP 的肝转移患者。Shahveranova 等[21]回顾性分析了接受微波消融的67例CCLM 患者，根据术前T2 平扫和T1 增强图像提取影像组学特征，并结合临床特征建模，结果显示T1增强图像模型在验证集中预测LTP 的效能较好，AUC 可达0.98。此外，部分研究还应用消融后的影像来预测疗效。Staal 等[22]基于消融后首次CT 图像的肿瘤消融区和周围8 mm 的消融边缘，将127 例CCLM 患者影像组学特征与临床特征融合以预测LTP。结果中融合模型的c 指数为0.65，优于单临床或单影像组学模型。上述研究提示，基于CCLM 患者消融前后图像的影像组学对于消融疗效均有潜在的预测价值。

部分肝转移患者在接受消融治疗后可能会有新发CCLM 的风险。常规影像学检查无法对此进行有效预测。Taghavi 等[23]分析了94 例CCLM 患者接受消融前的CT 门静脉期图像，从健康肝实质中提取并筛选影像组学特征，以预测不同时间段新发CCLM 的风险。结果表明，模型对于预测24 个月时新发CCLM的效能不佳（AUC=0.52～0.53），该研究的应用价值有待于进一步验证。

3.3 化疗

无法行手术切除或无法达到NED 状态的CCLM患者可选择化疗，争取使肝转移灶达到NED 状态。RECIST 是临床目前评估CCLM 对化疗药物反应的主要标准，但对于观察治疗前后病灶内部特征的细微变化仍有较大局限性。Giannini 等[24]应用Delta 影像组学从不同时间点（基线及1 个化疗周期后）CCLM的CT 图像中提取影像组学参数的变化，来预测CCLM 对于一线奥沙利铂药物的应答反应，以识别化疗疗效较好的患者。最终应用决策树算法构建的模型在验证集中准确性达到了0.86，该研究可能为CCLM 患者更精准的个体化治疗提供帮助。Qi 等[25]利用人工神经网络的方法，从81 例接受伊立替康治疗的CCLM 患者的基线CT 资料中自动分割并提取影像组学特征，通过多种机器学习算法建立模型预测化疗反应。结果显示模型在训练集和验证集中AUC均在0.75 左右，能够有效识别对化疗敏感的CCLM。Wei 等[26]为预测CCLM 对于奥沙利铂和伊立替康等一线化疗药物的反应，基于CT 动脉期和门静脉期开发了4 个不同模型。结果中结合了DL 的影像组学模型达到了对化疗反应的最佳预测效能，验证集中AUC 达到0.83，这将有助于临床医师制定个体化治疗策略。Van 等[27]在一项研究中，对99 例接受姑息性系统治疗的转移性CRC 患者治疗前的PET 图像进行了影像组学分析，获取图像中的肿瘤定量参数，并根据RECIST 标准定义患者是否在治疗中获益。结果表明平均熵及较高的体积测量值（MTV 以及TLG）、非球面性等PET 参数可以有效预测患者治疗是否获益及总生存期和无进展生存期是否受损。

肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）是晚期CCLM 患者延长生存期的有效方法。Liu 等[28]的研究显示，基于治疗前CT 图像和临床特征构建的影像组学模型，在训练集和验证集中c 指数分别为0.758 和0.743，表明其能够有效预测HAIC 对不可切除CCLM 的疗效。研究中还构建了列线图以预测接受HAIC 患者1、2、3 年的生存率。模型在验证集中AUC 均在0.69 以上，有助于临床医师对接受HAIC 治疗的CCLM 患者生存结局做出有效评估。

3.4 靶向或免疫治疗

靶向和免疫治疗近年来在临床肿瘤学上的应用日益广泛。对于初始不可切除的CCLM，术前化疗联合分子靶向或免疫综合治疗有望将其转为NED 状态。同系统化疗相同，影像组学和DL 在CCLM 靶向或免疫疗效评估方面取得了一定进展。Wei 等[29]回顾性分析了119 例晚期CCLM 患者，针对其基线CT 图像提取影像组学特征，将RECIST 作为标准，使用逻辑回归分析构建模型预测接受含贝伐珠单抗化疗的CCLM 患者的治疗反应和1 年PFS。结果显示模型AUC 在0.7 以上，表明影像组学有望成为潜在的预测靶向治疗疗效因素。Dercle 等[30]通过筛选治疗过程中CT 图像中的影像组学特征，来预测CCLM 对于西妥昔单抗联合化疗药物的治疗反应，用以区分对靶向治疗敏感及不敏感的CCLM 患者。最终随机森林算法构建的模型AUC 达到了0.80，提示此研究可能有助于临床决策。Dohan 等[31]前瞻性地收集了230 例无法接受切除术的CCLM 患者，并针对其基线和化疗后2 个月的肝脏病变CT 图像进行纹理分析获取影像组学评分，构建模型试图识别接受FOLFIRI 方案（伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙）和贝伐珠单抗反应良好的患者，并与治疗后6 个月后的RECIST 标准进行比较。结果显示影像组学评分相比RECIST 能更早识别对治疗方案敏感的CCLM。近年来，抗HER-2 治疗逐渐在转移性CRC 患者中受到关注。Giannini 等[32]开发并验证了机器学习算法，以预测接受HER-2 靶向治疗（拉帕替尼+曲妥珠单抗或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗）的CCLM 治疗反应。该研究从病灶基线CT 门静脉期图像中获取了10 个影像组学特征，并使用了遗传算法建模，在验证集中对单个病变敏感性达到0.90。证实该模型可有效区分对HER-2 靶向治疗有应答病变和无应答病变。

微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）是指与正常组织相比，肿瘤中某一微卫星由于重复单位的插入或缺失而造成微卫星长度改变，从而出现新的微卫星等位基因现象。程序性细胞死亡-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）免疫检查点抑制剂已被证明对错配修复缺陷和微卫星高度不稳定性的转移性CRC 患者有效[33]，Wang 等[34]回顾性分析了104 例CCLM 患者的首诊CT 门静脉期图像，结合部分临床特征构建影像组学模型以无创预测肿瘤MSI 状态。结果显示模型在验证集中AUC 达到了0.858，能有效区分肿瘤高频卫星不稳定性（high-MSI，H-MSI）与低频微卫星不稳定性（low-MSI，L-MSI），提示影像组学有助于临床医师早期评估CCLM 患者的免疫治疗疗效。

4 总结与展望

CCLM 患者个体差异性较大，因此早期预测CCLM 基因表达状态和评估疗效对患者尤为重要。影像组学和DL 在相关领域已展现出不同程度的价值和潜能，部分研究能够有效填补如RECIST 在临床应用中的不足。但也存在些许欠缺，如虽然MRI 在CRC 及其CCLM 诊疗方面有不可替代的优势，但其扫描过程中外部干扰因素较多，加之不同机器之间图像差异可能较大，因此在相关研究过程中存在标准化图像的获取与处理困难、模型难以泛化推广等问题，并且当前相关研究多为单中心、单模态数据且样本量较小，未来亟需融合CT/MRI、PET、超声、病理、检验、基因组学的多中心、多模态的大样本研究；另外，目前对于CCLM 免疫疗效评估及预后的相关研究仍较少，随着免疫治疗技术的不断发展，未来临床研究值得关注；最后，期待建立一个大样本、标准化、高质量的影像组学样本库，以提高不同模型的泛化能力和鲁棒性，为影像组学和DL 在临床的进一步应用提供帮助。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。