吉妥珠单抗治疗急性髓系白血病的疗效影响因素分析

孟广强 冯洒然 综述 王焱 审校

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种起源于骨髓造血干祖细胞的髓系恶性肿瘤，是成人血液恶性肿瘤中最为常见的一种类型。目前的治疗方案仍然是以蒽环类联合阿糖胞苷为基础诱导化疗，后续联合或不联合造血干细胞移植为主要治疗模式。但是AML 的总体预后仍不理想，5 年总生存率（overall survival，OS）仅为35%～40%[1]。近几年各类靶向药物的不断出现已逐步改善了AML 的治疗效果。吉妥珠单抗（gemtuzumab ozogamicin，GO）是一种人源化抗CD33 单克隆抗体与卡奇霉素结合的抗体偶联药物，主要用于治疗CD33 阳性AML[2-4]。虽然GO 对于AML 有良好疗效，但仍有部分AML 患者并未获益，即存在原发耐药。提前筛选出对GO 敏感的AML，以实现精准治疗至关重要。目前研究发现多种因素与GO 的疗效有关[2,5]。本文主要就GO 治疗AML 疗效的影响因素研究进展进行综述。

1 CD33 表达及单核苷酸多态性

虽然CD33 在90% 的AML 细胞表面表达，但是AML 患者表达水平存在个体差异[2-3]。GO 与AML细胞表面的CD33 抗原结合，抗原-抗体复合物被肿瘤细胞内吞后卡奇霉素从偶联物中水解游离后进入核内，最终通过介导双链DNA 断裂诱导细胞死亡[2]。GO的细胞毒性高度依赖于细胞表面CD33 表达，CD33表达水平高的细胞对其更敏感，细胞毒性更强。在一项825 例儿童AML 的临床试验中，GO 改善了CD33高表达患儿的5 年无事件生存期（event-free survival，EFS），具体表现为GO 组和非GO 组的5 年EFS 分别为53%和41%；而在CD33 低表达组中，即使GO联合化疗仍未能改善AML 患儿的5 年EFS[6]。在成人AML 患者中，同样发现CD33 表达水平与GO 疗效呈正相关。如在一项200 例成人AML 回顾性研究中，GO 同样改善了CD33 高表达患者的EFS 和无复发生存期（relapse-free survival，RFS）[7]。而另一项成人AML 研究中，在非核心结合因子（core binding factor，CBF）转录复合物亚基重排的AML（CBF-AML）患者中GO 对生存率的影响与CD33 表达水平无明显相关性；但是GO 降低了CD33 高表达患者的复发率（relapse rate，RR）[8]。综上所述，AML 细胞表面CD33 表达水平与GO 疗效呈正相关。但是，目前尚缺乏统一认可的CD33 表达水平阈值以实现精确预测GO 疗效。

单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）是基因的单个核苷酸变异，是一种常见的可遗传变异。研究发现多种基因的SNP 与AML 的化疗和靶向治疗疗效有关[9-10]。CD33 的SNP 与GO 疗效也存在相关性。在CD33 的SNP 位点中rs12459419 是研究较多且与GO 疗效较为明确的[10]。如在一项儿童AML 研究中，rs12459419 的CC 基因型患儿接受GO 治疗后获得较低的RR 和较高的无病生存期（disease-free survival，DFS）与EFS[11]。而且在危险度分层低危组中，CC 基因型AML 患儿应用GO 的预后获得显著改善，但在CT/TT 基因型中未观察到获益。在一项成人AML 的研究中，GO 可以改善rs12459419 CC 基因型患者的RFS 和累积复发率[12]。有研究认为rs12459419 CC 基因型患者对疗效优于CT/TT 基因型的原因与不同基因型之间CD33 表达水平不同有关，认为CC 基因型患者CD33 表达水平高于另外两种基因型。有研究发现rs12459419 CC 基因型的CD33 表达率显著高于CT/TT 基因型[11]。

此外，有研究发现CD33 的其他SNP 位点也与GO 对AML 的疗效有关，主要包括：rs61736475、rs1803254、rs2455069、rs35112940和rs201074739[13]。在rs61736475 TT、rs1803254 GG、rs2455069 GG、rs35112940 GG 和rs201074739 CCGG/CCGG 基 因型AML 患者中GO 与减低的RR 相关[13]。Chauhan等[13]将上述5 个SNP 位点和rs12459419 共同纳入建立了1 个CD33_PGx6_score 积分系统，用以评估CD33 的SNP 基因型与CD33 表达和GO 治疗反应的相关性。在纳入研究的938 例初诊AML 患者中发现CD33_PGx6_Score≥0 分与GO 组患者更高的CD33表达水平、RFS 改善和RR 降低相关。

2 ATP 结合盒亚家族B 成员1 基因及单核苷酸多态性

ATP 结合盒亚家族B 成员1 基因（ATP-binding cassette subfamily B member 1，ABCB1）是一种三磷酸腺苷结合盒基因，其编码的P-糖蛋白可以将细胞内的药物外排至细胞外参与多种药物的耐药[14]。研究发现ABCB1 基因在AML 患者中表达高达58%[15]。而且研究还发现ABCB1 高表达是GO 治疗AML 预后不良的一项危险因素[5]。如Walter 等[16]研究发现GO 单药治疗复发AML，有治疗反应的患者AML 细胞具有较低的P-糖蛋白活性，且CD33 表达与P-糖蛋白活性呈负相关。此外，研究也发现CD33 的表达与ABCB1 药物外排活性呈负相关。上述研究提示ABCB1 高表达可能导致GO 外排增加，最终导致AML细胞对GO 耐药，而CD33 高表达与ABCB1 活性呈负相关的具体机制尚未明确。

除ABCB1 基因表达水平外，其SNP 亦可以影响GO 的治疗反应[17-18]。如在一项含942 例AML 患者的研究中，ABCB1 基因rs1045642 的CT/TT 基因型患者较CC 基因型在接受GO 治疗后获得更好的5年EFS 和更低的RR[18]。ABCB1 基因SNP 与GO 治疗反应的相关性仍需要更多的研究证实，其机制是否通过影响ABCB1 基因表达亦需要进一步研究。

3 分子生物学

AML 往往伴有特定的分子生物学改变，目前研究发现GO 治疗反应与部分分子生物学有相关性，报道较多的为核仁磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM1）和FMS 样酪氨酸激酶3 的内部串联重复序列（fms-like tyrosine kinase 3-internal tandem duplication，FLT3-ITD）突变。NPM1 突变是AML 一种常见的基因突变，约在25%～35% 的AML 患者中存在，与预后良好相关[19]。Castaigne 等[20]的一项临床研究中发现GO可以改善NPM1 突变AML 患者的2 年EFS、RFS和OS。而在另一项临床研究中评估GO 联合化疗对NPM1 突变AML 的治疗反应[21]。研究结果发现虽然GO 未能改善2 年EFS，但是在达到完全缓解（complete remission，CR）和CR 伴不完全血液学恢复（complete remission with incomplete hematological recovery，CRi）的患者中，GO 显著降低了患者的复发率。

FLT3-ITD 突变存在于20% 的AML 中，与不良预后有关[22]。研究认为GO 可以改善FLT3-ITD 突变AML 患者的OS、EFS 和RFS[5,20]。Tarlock 等[23]回顾性研究发现GO 可以降低FLT3-ITD 突变AML患者RR。尤其是在首次CR 后接受造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）的AML 患者中，如果之前接受过GO 治疗则其总复发率低。但是，也有研究认为GO 并未改善FLT3-ITD突变AML 预后。所以，亟需大量的研究进一步证实GO 对FLT3-ITD 突变AML 治疗反应的影响。

总之，目前研究发现在伴NPM1 和FLT3-ITD 突变患者中GO 可以改善AML 的治疗反应。有研究发现其具体机制与NPM1 和FLT3-ITD 突变AML 患者中CD33 的高表达有关[8]。

4 细胞遗传学

研究发现部分AML 细胞遗传学改变与GO 的治疗反应相关。如Hills 等[24]报道的一项Meta 分析研究发现GO 联合化疗可以改善良好和中等细胞遗传学特征的患者6 年OS，而有不良细胞遗传学特征的患者并未获益。伴t（15；17）（q22；q21）的急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的绝大多数细胞均表达CD33。首先，在体外研究中已发现GO 对维甲酸和三氧化二砷耐药的APL 细胞系具有杀伤活性。其次，在临床研究中也发现GO 可以改善APL 治疗反应率。其他临床研究进一步发现应用双诱导治疗联合GO 可以有效改善APL 预后。即使是高危组APL，GO 治疗仍是获益的。如Lancet 等[25]开展的一项临床研究评估双诱导联合GO 治疗高危APL 的疗效，结果发现CR 率高达86%，3 年OS 和RFS 分别为86% 和91%。此外，Kassem 等[26]报道了1 例t（11；17）（q23；q21）变异型APL 接受GO 联合DA 方案诱导治疗后获得CR，提示GO 对于变异型APL 仍有效。

CBF-AML 主要包含t（8；21）（q22；q22）、inv（16）（p13.1q22）和t（16；16）（p13.1；q22）的细胞遗传学特征，亦属于预后良好细胞遗传学特征[27]。在一项FLAG 联合GO 方案治疗成人CBF-AML 的临床研究中，患者获得了更高的缓解率[28]。而在另一项临床研究中，FLAG 联合GO 方案与FLAG 联合去甲氧柔红霉素方案比较，结果发现含GO 方案AML 获得更好的分子生物学反应和5 年RFS[29]。虽然CBF-AML可以从GO 治疗中获益，但是CBF-AML 往往伴有CD33 低表达。因此，GO 在CBF-AML 中的疗效可能与AML 细胞对卡奇霉素的高敏感性有关。

此外，11q23 是一种常见于儿童AML 的细胞遗传学改变，目前研究发现GO 可以增强11q23 的AML 治疗疗效，主要原因认为该细胞遗传学改变AML 细胞中CD33 高表达[30]。

5 其他指标

细胞因子信号转导抑制因子3（suppressors of cytokine signaling 3，SOCS3）基因在细胞增殖和分化中发挥重要作用。有研究报道SOCS3 可以与CD33 结合进而诱导CD33-SOCS3 复合物的蛋白酶体降解。所以SOCS3 的表达可能会影响CD33 单抗的治疗反应。Middeldorf 等[31]研究发现，在GO 联合化疗治疗AML 患者时，SOCS3 高甲基化患者有更好的OS。该研究提示SOCS3 高甲基化可能影响了其与CD33 结合，结果导致AML 细胞有更多的CD33 与CD33 单抗结合而更好地发挥杀伤肿瘤细胞作用。所以，AML 患者的SOCS3 甲基化状态可能为GO 治疗反应的预测因子。

卡奇霉素是GO 的重要成分之一，可与DNA 结合引起DNA 损伤，导致细胞死亡。DNA 损伤相关通路基因表达是否会影响GO 治疗反应。Gbadamosi等[32]建立了一种含DNA 损伤相关通路重要基因的CalDDR-GEx10 评分系统。应用CalDDR-GEx10 评分系统评估儿童AML 患者接受化疗联合GO 的疗效，结果发现CalDDR-GEx10 评分高的患者CR 率较低，EFS 亦较低。而仅接受化疗的患者的CalDDRGEx10 评分与临床结果无关，提示CalDDR-GEx10评分对GO 中卡奇霉素诱导的DNA 损伤反应具有特异性。CalDDR-GEx10 评分系统是化疗联合GO 治疗儿童AML 疗效的重要预测因子。Xu 等[33]开展了一项关于GO 治疗AML 的临床获益和安全性的Meta 分析，结果发现年龄＜70 岁和原发性AML 患者可以从GO 获益。年龄＜70 岁的AML 患者较年龄≥70 岁的患者可以获得更好的OS，而原发性AML 相较于继发性AML 同样获得更好的OS。

Xu 等[33]开展了一项关于GO 治疗AML 的临床获益和安全性的Meta 分析，结果发现年龄＜70 岁和原发性AML 患者可以从GO 获益。年龄＜70 岁的AML 患者较年龄≥70 岁的患者可以获得更好的OS，而原发性AML 相较于继发性AML 同样获得更好的OS。

6 结语与展望

综上所述，GO 单药和联合化疗均显著改善CD33 阳性AML 患者的预后，但是仍有部分患者并未从GO 治疗中获益。如何精确鉴别出GO 获益的AML 患者具有重要意义。GO 疗效主要与CD33 表达及SNP、ABCB1 基因及SNP、AML 特异分子生物学和细胞遗传学等有关。深入分析机制主要是AML细胞CD33 表达水平和对卡奇霉素敏感性影响GO疗效，上述研究对指导临床GO 的精准用药，让更多AML 患者获益具有重要意义。

本文无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。