脓毒症相关急性肾损伤早期诊断及预后评估标志物的研究进展

孟茜茜,李 岩,张春媚,刘 杨 杨海玲*

(1.吉林大学中日联谊医院 急救医学科,吉林 长春130033;2.吉林大学中日联谊医院 重症医学科,吉林 长春130033)

急性肾损伤(AKI)是一种由于各种原因导致肾小球滤过功能和尿量急剧下降而引起的常见危重疾病[1]。近年来AKI的发病率及死亡率逐渐上升,有研究[2]显示,约20%的住院成人患者发生AKI,占ICU中成人患者约50%。长期以来AKI被认为患者死亡的独立因素,即使积极治疗,多数患者的肾功能也无法完全恢复,从而面临长期患病甚至死亡的风险。而对AKI患者的早期诊断将有助于他们的预后并降低死亡率,因此学者们对其进行了广泛而深入的研究。

脓毒症(Sepsis) 是由于机体对感染异常反应而造成的威胁生命的临床危重症,以器官功能障碍为主要特征[3],危重率和死亡率很高[4]。肾脏是脓毒症的主要靶器官,脓毒症相关急性肾损伤(SA-AKI)是脓毒症的常见并发症。所有AKI中近50%是由脓毒症引起,需要透析的AKI患者死亡率高达60%～80%[5]。因此,对SA-AKI的早期识别及预后评估有价值的辅助标志物就显得极为重要。本文针对SA-AKI的发病机制、Scr及尿量对于早期诊断AKI的局限性、AKI的辅助标志物对AKI的早期诊断及预后的预测价值作简要综述。

1 SA-AKI的发病机制

1.1 肾灌注不足

经典学说认为,感染、有效循环血容量减少等原因导致肾脏缺血,肾血流灌注量不足是SA-AKI发生的主要因素,因此多以增加肾脏血流量作为主要治疗方式[6]。然而越来越多研究表明[7-8],脓毒症引起急性肾损伤可以在肾血流量正常甚至增加的情况下发生,这可能提示肾血流量与肾功能存在分离,因此治疗时应注意对液体量的控制与调整。

1.2 肾细胞凋亡

过去普遍认为,脓毒症急性肾损伤主要是由急性肾小管坏死导致,然而随着对SA-AKI大量的深入研究证明,肾损伤的产生可能是由于细胞凋亡而非坏死[9-10]。

1.3 免疫炎症反应

机体受损后各种炎症因子的表达水平明显上调,从而引起全身炎症反应。TNF-α是与脓毒症相关的主要炎症因子,同时也是最先被机体释放的炎症细胞因子,通过诱导其他炎症介质的生成并释放激活细胞因子级联反应,使其相互作用从而产生“瀑布样效应”[11-12]。如果这种炎症风暴无法被及时抑制,可引起SIRS,并造成急性肾损伤。

1.4 凝血异常

脓毒症时,血管出现损伤、炎症反应发生等因素使得机体出现凝血异常。血小板是炎症反应早期阶段的关键,血管内血栓可以作为先天免疫系统的效应器,遏制入侵的病原体,这一过程被称为:免疫血栓形成[13]。脓毒症时,血小板增加,抗凝血酶显著降低[10],凝血因子增加,机体抗凝能力明显减弱,易形成血栓,严重时可引起弥散性血管内凝血。

2 Scr及尿量对于早期诊断AKI的局限性

2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO) 指南中对AKI的定义为:在48 h内血肌酐增>0.3 mg/dl或比基线增加50%,和(或)尿量<0.5[ml/(kg·h)][14]。该指南将Scr及尿量的改变作为AKI的诊断标准,然而他们并不是早期诊断AKI的理想指标。

2.1 血清肌酐(Scr)

Scr是目前临床上常用的诊断AKI的指标,主要通过肾脏从血液中清除[15]。由于多种原因,检测血清肌酐升高可能需要长达72小时[16]。Scr在肾脏严重损伤(肾功能减退约50%及以上)后才会显著升高[17],而Scr升高并超过正常范围时,肾小球滤过率已下降了>50%,表明已发生肾实质损害[18],而肾小管肌酐分泌的变化和肾功能储备量的变化将决定血清肌酐升高的程度[20]。此外,Scr还受患者年龄、体重、性别、营养情况等多种因素的影响[17,19]。因此通过Scr诊断SKI是一种晚期的、敏感性低且特异性较差的诊断方法。

2.2 尿量

肾小球滤过率(GFR)直接影响尿量,因此判断急性肾损伤时往往将尿量减少作为其敏感指标。然而少尿可受多种因素影响,如液体摄入量减少、血容量不足、利尿剂、糖尿病、尿崩症、尿路梗阻等[15,18]。正常肾脏血流灌注量降低或肾功能不全时都可导致尿量减少,而尿量正常时,机体也可出现肾损伤。因此通过尿量减少诊断AKI,特异性不高。

3 AKI的辅助标志物

3.1 中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(NGAL)

NGAL是近年来被密切关注的肾脏功能的生物标志物,其表达与AKI相关。当机体发生AKI时,近端小管上皮细胞上NGAL的表达水平异常增高[21]。AKI发生3小时内NGAL的浓度即可升高并在血液中检测出,6～12小时之内达到峰值,而此时血肌酐水平尚处于正常范围。此外,NGAL的半衰期通常为10～20 min,比肌酐短,表明,NGAL浓度的变化可能早于肌酐浓度的变化,因此,早期AKI可以通过测量NGAL浓度进行诊断[22]。NGAL对于诊断AKI的特异度和灵敏度分别为81%和68%,因此可用来预测AKI严重程度和持续时间[23]。部分脓毒症患者出现肾小管损伤时,NGAL升高,然而此时尚未满足AKI 诊断标准。但NGAL易受其他因素如慢性肾脏病、恶性肿瘤、炎症性疾病等影响[24],因此,对NGAL在SA-AKI的早期诊断还需要更多的证据来验证。

3.2 肾损伤分子-1(KIM-1)

KIM-1是一种跨膜糖蛋白,在正常肾脏中几乎无法被检测到,但在缺血、缺氧、中毒等因素导致AKI时[25],KIM-1在近端肾小管细胞的顶端膜上大量表达。有研究表明,在诊断AKI前24 h尿KIM-1水平已明显升高[26],多项研究证实KIM-1对于早期诊断急性肾损伤有重要意义[26-27],但仍需大量样本进行研究证明。

3.3 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)

L-FABP是调节脂肪酸代谢的蛋白质。当各种原因引起AKI时,L-FABP的表达上调。有研究指出,尿L-FABP在诊断AKI前48 h即出现明显升高,并且随着AKI的加重而不断升高[28]。多项研究表明可以通过L-FABP的水平判断脓毒症及肾损伤的严重程度,此外,L-FABP对疾病的治疗效果及预后的评估也有一定的价值[28-29]。但尿L-FABP水平与尿白蛋白/肌酐比值、肾小球滤过率、血红蛋白水平等因素有关[29],因此仍需要更多的研究探讨L-FABP在SA-AKI的早期诊断与预后中的临床意义。

3.4 白介素-18(IL-18)

IL-18是一种促炎症因子,当肾脏受损时由近端小管分泌并排泄到尿液中。尿IL-18 在患者出现肾损伤后6 h内开始升高,12～18 h 达到高峰[30]。一项荟萃分析的结果表明,尿液IL-18水平可以有效预测AKI,且其诊断准确性在儿科患者和早期AKI预测时间上更有效[31]。尿IL-18在诊断AKI时特异性和敏感度一般,且还受心脏手术、肺损伤、炎症等影响,因此对AKI的诊断仅具有中等程度的临床价值。

3.5 金属蛋白酶组织抑制剂2(TIMP-2) 和胰岛素样生长因子结合蛋白7( IGFBP-7)

TIMP-2 和 IGFBP-7 都是与调节细胞增殖和凋亡有关的蛋白。当肾脏出现应激反应或受到损伤时,由近端小管细胞分泌IGFBP-7,远端小管细胞分泌TIMP-2,二者联合使G1细胞周期短暂停滞,从而避免细胞受损时细胞分裂并促进细胞修复[32],从而对细胞进行保护。有研究指出,TIMP-2及IGFBP-7对于SA-AKI具有良好的早期预测作用,同时也是AKI发生的独立影响因素[33-34]。此外,有学者发现,对于中度至重度AKI,这两种标志物的预测效果高于NGAL,KIM-1等生物标志物[35]。

3.6 胱抑素C(CysC)

CysC是一种反映肾小球滤过率(GFR)较为理想的蛋白酶,由肾近曲小管完全重新吸收和代谢,并且几乎不会受到炎症、饮食、药物、营养情况和性别等限制肌酐的因素的影响[21]。当肾近端小管细胞受损时,尿CysC的变化早于血CysC[36]。尿CysC浓度反映肾小管功能,而血CysC的水平反映GFR[37]。研究表明,对于早期诊断AKI,CysC比肌酐的敏感性更高,能比肌酐早24～48 h,血CysC在肾小球滤过功能出现损伤时即可升高,且肾脏损伤越重,其浓度越高[38],因此血CysC水平与AKI 患者的早期诊断及病情严重程度有关。

3.7 血清视黄醇结合蛋白(RBP)

RBP是一种维生素A的转运蛋白,由肝脏合成,被肾小球自由滤过,其中99%以上经近端肾小管重新吸收[39]。当肾脏受损时,部分RBP无法被滤过及重吸收,导致血液中RBP浓度升高[40]。有研究表明,RBP水平升高早于肌酐,对早期诊断急性肾损伤,敏感性及特异性都较高[41],并且对于AKI的严重程度是一个较好的预测因子。

3.8 α1-微球蛋白(α1-MG)

α1-MG是一种低分子量蛋白质,由肾小球过滤,并被肾小管重吸收。正常情况下几乎无法从尿液中检测到α1-MG[42],但当肾脏受损时,α1-MG的滤过增加、重吸收减少,尿α1-MG浓度升高[43]。α1-MG水平与AKI的严重程度有关,且对AKI具有较高的早期诊断价值[44]。