BRAFV600E突变与甲状腺乳头状癌临床病理特征关系的研究进展

吴宪吉,肖思齐,沈珂羽,于炆希,段成铖,张 广

(吉林大学中日联谊医院 甲状腺外科,吉林 长春130033)

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤,近年来发病率逐年上升。根据国家癌症中心数据显示,甲状腺癌发病率已居于恶性肿瘤发病率的第7位[1]。甲状腺癌主要包括乳头状癌、滤泡状癌、髓样癌及未分化癌4种类型,其中,甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)的发生率在甲状腺癌的病理类型中居于首位。在众多甲状腺癌相关的基因中,BRAF基因突变是甲状腺乳头状癌最常见的突变位点,BRAFV600E突变率在甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma,PTMC)中约为16%～56%,在PTC中约为23%～80%[2]。因此,BRAFV600E突变是PTC诊断和治疗中意义最大的基因突变,与PTC的发生发展密切相关。随着基因检测诊断PTC的准确度不断提高,近些年来,关于BRAF V600E突变与PTC的侵袭性临床病理特征关系的研究越来越多,但研究的结论仍存在争议,既往一些研究认为BRAFV600E 突变与 PTC 的进展及侵袭性有关,也有一些研究发现其无显著相关性[3]。这些研究中涉及的临床病理特征包括肿瘤病灶单发或多发、肿瘤病灶大小、甲状腺包膜侵犯、腺体外侵犯、淋巴结转移、远处转移等等。因此对BRAFV600E突变与 PTC 临床病理特征的关系进行综述,为 PTC 患者后续个体化治疗方案、预后评估及术后管理提供参考有重要意义。

1 BRAFV600E突变

BRAF基因是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,是RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK信号传导通路的重要组成部分,在细胞的分化及增殖中发挥着重要作用[4]。BRAFV600E突变是指BRAF基因第15外显子的点突变,使编码的第600位氨基酸从缬氨酸(V)突变成为谷氨酸(E),即 V600E。该突变会持续活化下游的MAPK信号通路,从而使细胞不断分裂,无限增殖并发生侵袭,最终诱发癌变[5]。2015年美国甲状腺协会(ATA)指南[6]推荐对于可疑恶性的甲状腺结节可以进行分子检测,而BRAF基因突变中的98%都为V600E突变[7]。Jing Du等人[8]在研究诊断甲状腺结节(最大直径0.5～1 cm)不同方法的诊断效率中发现,单一方法术前诊断时,BRAFV600E突变试验具有最高的敏感性(85.4%)、特异性(97.1%)、准确性(91.4%)。SONG Y S等[9]研究发现与PTC>1 cm相比,PTMC BRAFV600E突变的患病率较高。也有文献报道[10]BRAF基因突变与甲状腺癌的多灶性及包膜外侵犯有关。最近一项包括743名患者在内的多中心研究报告[11],BRAFV600E突变可区分PTC的复发风险,尤其是低风险PTC。上述多个研究结果都提示在PTC的发展中,BRAFV600E突变在术前诊断、术中诊疗及术后评估方面有很大的应用价值。

2 BRAFV600E突变与PTC临床病理特征的相关关系

近些年来,PTC的治疗逐渐趋于精准化、个体化。探究BRAFV600突变与PTC相关临床病理特征的相关性,为PTC患者术前选择治疗方案提供依据,使PTC的治疗更精准合理。根据不同临床病理特征在临床工作中外科医生的关注度,本文选取病灶多少、腺体外侵犯、血管侵犯、淋巴结转移、远处转移这五点临床病理特征,以BRAFV600E突变为中心,探讨其与这5点因素相关关系的最新研究进展。

2.1 BRAFV600E突变与PTC多灶性的关系

多灶性被定义为甲状腺内的两个或两个以上癌性病变[12]。其表现为两种形式:单叶内多灶性和双叶内多灶性。多灶性是一种常见的状态,高达80%的PTC患者在同一个或两个甲状腺叶中出现多个肿瘤病灶。许多研究报告显示BRAFV600E突变与PTC多灶性之间存在显著关联。CHEN等[13]对116例PTC病例进行了研究,结果显示BRAFV600E突变在中国PTC患者中普遍存在,且BRAFV600E突变与多灶性有关。KURTULMUS等[14]、李成乾等[15]和BASOLO等[16]的研究也得出了同样的结论:BRAFV600E突变与肿瘤的多灶性具有统计学相关性。但也有相矛盾的研究结果,例如ZHENG等[17]分析了中国人群 PTC患者的临床特征和 BRAFV600E 突变状态指出:BRAFV600E突变与PTC多灶性无关。在 ZHOU等[18]对100例临床单侧PTC患者进行的前瞻性队列研究中,不仅发现单侧多灶性的 PTC 患者中高达 70%的患者存在隐匿性对侧癌,还认为术前BRAF基因突变和多灶性是隐匿性对侧PTC存在的独立预测因素,同时建议如果术前BRAF基因突变阳性和(或)如果观察到的病变表现为单侧叶的多灶性肿瘤,可考虑行全甲状腺切除术治疗单侧PTC。综上,多数研究都倾向BRAFV600E突变与PTC多灶性之间存在关联,说明BRAFV600E突变与否对PTC术前治疗方案的选择有一定价值。

2.2 BRAFV600E突变与PTC发生腺体外侵犯(extrathyroidal extension,ETE)的关系

ETE是指肿瘤扩散到甲状腺外并进入周围组织,其在分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma,DTC)病例中的发生率高达30%[19]。ETE根据入侵程度分为大体(肉眼)型和显微镜(镜下)型。气管和喉返神经(recurrent laryngeal nerve,RLN)侵袭是最常观察到的大体型 ETE。ETE是一个关键的治疗计划的参数,尤其对PTC患者来讲,术前预测ETE对于确定手术范围非常重要[20]。许多研究发现BRAFV600E突变与PTC发生ETE之间密切相关。袁梦格等[21]在研究中发现BRAFV600E突变的 PTC 患者比未突变的PTC患者腺体外侵犯的倾向性更强。KURTULMUS等[14]、詹玲等[22]、崔文霞等[23]和SEZER等[24]的研究结果与其是一致的,均表明BRAFV600E突变与ETE显著相关。虽然大多数的研究都提示BRAFV600E突变与ETE之间有显著的相关性,但是在CHOI S[25]的研究中得出了相反的结论,即BRAFV600E突变与腺体外侵犯没有显著相关性,作者认为可能是由于韩国人较高的 BRAFV600E 突变发生率对研究结果产生了影响。整体来看,BRAFV600E突变与PTC发生腺体外侵犯大多数时候都是有关联的,这对PTC手术方式的选择具有指导性意义。

2.3 BRAFV600E突变与PTC发生血管侵犯的关系

PTC发生血管侵犯与BRAFV600E基因突变的相关性文章较少,其结论也有争议。FRASER等[26]和LI等[27]都发现BRAFV600E突变阳性与血管侵犯之间没有显著相关性。然而ZHANG等[28]发表了一项荟萃分析,作者为了验证BRAFV600E突变与血管侵犯之间的相关性,综合了包括4734名患者在内的总共14项研究,其中3235例BRAFV600E突变患者中有586例(18.1%)发现血管浸润,1499例无BRAFV600E突变的患者中有215例(14.3%)发现了血管浸润,进而证实BRAFV600E突变与血管侵犯之间存在显著相关,提示了BRAFV600E突变对血管侵犯这一临床病理特征的预测价值。整体来看描述BRAFV600E突变与血管侵犯之间关系的研究相对较少,因此BRAFV600E突变与PTC血管侵犯之间的关系没有明显的结论偏向,待更多的研究证实两者之间的相关性。

2.4 BRAFV600E突变与PTC淋巴结转移(Lymph node metastasis,LNM)的关系

颈部淋巴结转移是 PTC 最常见的转移方式,其包括中央区淋巴结转移(Central lymph node metastasis,CLNM)和侧颈淋巴结转移,其中中央区淋巴结是 PTC 颈部转移的第一站[29]。关于BRAFV600E 突变与淋巴结转移之间的关系,相关性研究较多。钟李长等[30]的研究结果提示 BRAFV600E 突变阳性的PTC患者伴有较高的颈部淋巴结转移能力。JING-SONG等[31]在一项荟萃分析中也得出结论,在PTC患者中,BRAFV600E突变与淋巴结转移显著相关,该结果与ZHOU等[2]的研究结果一致。

从中央区淋巴结转移来看,谢伯剑等[32]认为 BRAFV600E 突变对CLNM具有一定的预测价值,因此推断 BRAFV600E突变状态可作为术前预测淋巴结转移的危险因素。JIN等[33]和CHEN B等[34]人的研究结果也同样认为BRAFV600E突变是CLNM的独立预测因子。武元元等[35]的一项Meta分析结果同样也清晰地显示了BRAFV600E 突变与PTC患者的CLNM 具有明显相关性,BRAFV600E 突变阳性的PTC患者发生 CLNM 的风险显著增加。

相比之下,PTC患者发生侧颈淋巴结转移的几率要比中央区淋巴结转移小。KIM等[36]的研究文章发现多灶性、ETE、和CLNM是侧颈淋巴结转移的主要危险因素,而BRAF基因突变并不是主要的风险因素。作者认为可能因为这是一项回顾性研究,并非所有患者都进行了BRAF突变检测。章美武等[37]和姬巍等[38]研究结果也显示 BRAF V600E突变与侧颈淋巴结转移的相关性不显著。

结合上述文献的研究结果可以认为术前分析BRAFV600E 突变的情况,有助于预估患者淋巴结转移的风险,进而对指导患者是否进行颈部淋巴结清扫术有重大意义。

2.5 BRAF突变与PTC发生远处转移(Distant metastasis,DM)的关系

一般分化良好的甲状腺癌很少发生远处转移,一旦发生远处转移,患者的生存率将显著降低。PTC发生远处转移的发生率非常低,因此,关于基因改变和PTC发生远处转移之间关系的相关研究较少。VUONG等[39]进行了一项纳入11,109例甲状腺乳头状癌的荟萃分析,研究了分子标记物作为PTC远处转移预测因子的作用。该研究证明了BRAF基因突变与远处转移无关,这与LIU等[40]对20764例PTC患者进行的荟萃分析的结果一致。另外两项研究也表明,BRAFV600E突变与PTC的远处转移无关[41-42]。但是也有一些研究结果证实了BRAF基因突变与远处转移有一定的相关性,而同时伴有TERT和BRAFV600E突变与肿瘤转移的关系并无统计学意义[43]。更有研究预测了远处转移的新生物标志物:基因融合和 chr22q 缺失[44]。能够预测PTC发生远处转移的生物标志物仍有待进一步探索。

3 结语

以上的大量研究表明,BRAFV600E突变与PTC常涉及的几个临床病理特征具有一定的相关性,包括多灶性、腺体外侵犯、血管侵犯、淋巴结转移等。BRAFV600E突变作为一种分子标记物在PTC患者的诊疗过程中具有一定的应用价值,术前获取肿瘤的BRAF基因状态有助于为PTC患者制定个体化的诊疗方案。实际上,在未来需要更多大样本、多中心、高质量的研究,以检测PTC与各临床病理特征之间的关系,探究BRAFV600E与具侵袭性的临床病理特征和复发风险的相关性,进而对可能存在不良预后的PTC患者制定更积极明确的治疗方案。