乳腺癌相关性淋巴水肿临床预防策略的研究进展

吴百奥,尹誉橙,张云东,韩冬梅,杜建时

(吉林大学中日联谊医院 血管外科,吉林 长春130021)

淋巴水肿(Lymphedema,LE)是由外在或(和)内在因素引起的淋巴系统功能不全和淋巴运输紊乱的急性、一过性的或慢性进行性疾病[1]。由于炎症和反复感染,淋巴液滞留的肿胀区域逐步发生组织纤维化和脂肪沉积[2]。这些变化会引起肢体无力、活动受限而严重影响患者生活质量,还可能进一步导致残疾和诱发心理疾病[3]。乳腺癌相关性淋巴水肿(Breast Cancer-Related Lymphedema,BCRL)是最常见的继发性淋巴水肿形式。鉴于此,近年来,外科学、护理学、肿瘤学和康复医学等领域的学者在BCRL的预防性研究方面做出了大量工作[4]。研究表明,通过全面识别和阐明BCRL发生的潜在危险因素,同时针对高危人群进行早期评估、及时干预和综合管理,可以有效预防BCRL的发生并延缓其进展[5]。然而,这些成果并未形成有效的BCRL预防标准。基于现有研究,本文拟从BCRL的三级预防策略进行综述,以期为BCRL临床预防标准的制定提供重要理论支撑。

1 一级病因预防策略

1.1 治疗相关危险因素预防

1.1.1腋窝淋巴结切除 处理腋窝淋巴结是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分,淋巴结切除是患者BCRL的主要治疗相关危险因素[6]。通常情况下,腋窝淋巴结清扫(Axillary Lymph Node Dissection,ALND)范围包括背阔肌前缘至胸小肌外侧缘、胸小肌外侧缘至胸小肌内侧缘的所有淋巴结[7]。涉及淋巴结切除的乳腺癌手术治疗会破坏淋巴引流导致继发性淋巴水肿,发病率可达5%～77%。前哨淋巴结活检术(Sentinel Lymph Node Biopsy,SLNB)是指对最早接受乳腺癌区域淋巴引流和发生肿瘤转移的1个(或几个)淋巴结进行切除活检,以评估腋窝淋巴结状态,从而为ALND提供依据。来自美国外科医师学会肿瘤学组ACOSOG Z0011试验将行乳腺癌切除术的患者随机分配为SLNB+ALND组和单独ALND组,随访至第10年的数据表明两组患者的总生存率和局部复发率相当[8]。进一步的研究显示,与单独进行ALND的患者相比,仅接受SLNB治疗的浸润性乳腺癌患者的乳腺癌相关性淋巴水肿(BCRL)的长期累积发生率显著降低,分别为24.9%与8%。因此,在临床实践中,对于没有明确腋窝淋巴结转移的患者,如果SLNB结果为阴性,可以避免进行ALND,从而显著降低上肢水肿的风险[9]。

1.1.2放射治疗 在乳腺癌治疗中,全乳放射治疗是对进行乳房切除术患者的传统推荐治疗方案。特别是对于那些早期乳腺癌且具有阳性淋巴结的高风险患者,区域淋巴结放疗(Regional Lymph Node Radiation,RLNR)被认为能有效延长生存期并降低局部复发率[10]。而放射治疗会引起淋巴结纤维化和淋巴管增殖能力下降,这会显著加速淋巴水肿的产生[11]。TSAI等[12]的研究发现,相对于未接受放疗的患者,接受任何形式的放射治疗都显著增加了BCRL的风险,相对危险度(Relative Risk,RR)RR为1.92(95% CI:1.61～2.28),表明放疗是BCRL发生的一个独立危险因素。此外,在一项汇总了19项临床试验的Meta分析显示,仅接受ALND组的患者淋巴水肿的累积发生率为14.1%,而同时接受ALND和RLNR的患者淋巴水肿的累积发生率为33.4%。与单独ALND相比,ALND伴RLNR治疗的乳腺癌患者淋巴水肿发生率显着更高(P<0.001)[13]。因此,在乳腺癌治疗决策过程中,权衡放射治疗的潜在益处与其引发BCRL的风险成为了制定有效BCRL预防策略的一个关键考虑因素。

1.1.3化疗 化疗药物通过干扰淋巴管的收缩能力和淋巴液的流动可能增加BCRL的风险。然而,因为相关研究受到实际临床环境的复杂性以及流行病数据的混杂性的影响,确定化疗与BCRL发生关系的具体药物类型或给药方式在实际临床环境中面临挑战[14]。最新的研究显示,在接受ALND的患者中,化疗与体液潴留和BCRL的风险增加有关。相比之下,新辅助化疗似乎不会增加BCRL的风险。这可能是因为新辅助化疗促进淋巴结阳性的患者显示出更好的临床反应,避免了进行ALND的需要,从而降低了淋巴水肿的发生风险[15]。

1.2 患者特异性危险因素预防

1.2.1体重和肥胖 肥胖和/或BMI升高已被广泛认为与BCRL的风险增加有关[16]。这种关系可能是因为肥胖和/或BMI升高对淋巴系统功能产生了负面影响,包括减少皮下组织的淋巴密度、抑制淋巴内皮细胞的增殖、增加淋巴渗漏、降低淋巴泵功能和减缓大分子的清除率,进而导致淋巴液的量和运输能力不平衡。研究发现,术前BMI>30 kg/m2的乳腺癌患者相比于BMI<25 kg/m2的患者,在术后2年内发展成淋巴水肿的风险显著增加,优势比为2.93[17]。此外,Jammallo等人的研究进一步确认,术前BMI为≥30 kg/m2是BCRL的一个独立危险因素。然而,最新的临床研究指出,乳腺癌诊断后的体重减轻并不会降低BCRL的发生风险,这表明单纯的体重管理对BCRL的预防作用有限[18]。

1.2.2亚临床水肿 亚临床水肿是指四肢和躯干的细胞内外液体量增加可被检测到,但未达到临床LE的标准,即相对于基线水平,手臂容积增加了5%～10%的相对体积变化(Relative Volume Change,RVC)的阶段[19-20]。在研究乳腺癌患者潜在LE的关系时,Specht等人对1173名乳腺癌女性患者在术前、术后、治疗期间及治疗完成后进行了双侧手臂体积测量,并计算了RVC[21]。研究结果表明,术后前3个月内,RVC在≥3%～<5%和≥5%～<10%范围内的患者BCRL的风险增加。而在术后3个月后,仅RVC在≥5%～<10%范围内的患者与BCRL风险显著增加有关。这一发现证明了手臂体积变化是BCRL的一个独立危险因素,并提供了对亚临床水肿患者进行阈值监测和早期干预治疗的科学依据。

1.2.3蜂窝组织炎 淋巴管受损是乳腺癌术后蜂窝织炎的主要风险因素,通常由局部免疫功能受损和感染引起[22]。蜂窝织炎不仅可能加剧乳腺癌患者已有的淋巴系统损伤和渗漏,通过促进淋巴液积聚和炎症反应,还会影响淋巴流动性和效率。一项大型前瞻性研究发现,5.9%的乳腺癌术后患者在被诊断为BCRL前至少经历过一次蜂窝织炎发作,其中47%的患者在术后立即遭遇蜂窝织炎[23]。此外,单因素和多变量分析均指出,蜂窝织炎显著增加了BCRL的风险(P<0.001),表明两者之间存在密切的关联。由此,我们认为识别早期蜂窝织炎的症状与病理特征有助于预防诊断早期淋巴水肿。

1.3 外科手术干预预防

为降低BCRL的风险,外科医生除了避免ALND外,还在探索可与常规腋窝手术结合使用的预防技术[24]。逆行腋窝淋巴结示踪术(Axillary Reverse Mapping,ARM)是一种旨在保留上肢淋巴管和淋巴结的技术,通过将其与引流乳房的淋巴系统分开识别,从而减少淋巴水肿的发生。数项Meta分析结果显示,ARM技术的应用有效降低了BCRL的发病率[25]。此外,同期淋巴重建(Immediate Lymphatic Reconstruction,ILR)作为另一种创新手术方法,允许在进行肿瘤切除同时进行淋巴静脉分流和淋巴结清扫,以降低淋巴水肿的风险。然而,尽管ARM和ILR技术在预防BCRL方面展现了潜力,它们的长期效果和普遍适用性仍需通过额外的长期前瞻性研究来验证。

2 二级“三早”预防策略

2.1 早期发现与早期诊断

在淋巴水肿的诊断过程中,临床人员依赖于肢体周长差异(≥2 cm)、体积差异(≥200 ml)或体积改变(≥5%)等体表客观评价标准[26]。为了提高诊断的精度和早期检测能力,生物电阻抗谱(Bioimpedance Spectroscopy,BIS)和组织介电常数(Tissue Dielectric Constant,TDC)技术被引入,这两种方法能够定量测量区域水肿体积。BIS特别在乳腺癌相关性淋巴水肿(BCRL)患者的早期诊断和治疗响应监测中,表现出比传统圆周测量更高的敏感性[27]。研究显示,前瞻性使用BIS的患者淋巴水肿的发生率和严重程度较低,一旦BIS检测到10个L-Dex点的变化,及时的干预可以显著减少淋巴水肿的长期发生率[28]。TDC通过评估手臂皮肤脂肪组织的水分相对含量,有效评估BCRL,其早期检测效能已通过研究得到证实,甚至在某些情况下,TDC的敏感性可能超过BIS[29-30]。

此外,人工智能(AI)在淋巴水肿管理方面展现了巨大潜力[31]。KISTENEV等[32]研究者结合多光子成像和支持向量机,通过图像识别技术分析双光子图像,有效识别淋巴水肿的早期迹象,提高了诊断效率。AI还在实时筛查和预警淋巴水肿风险因素和早期症状方面发挥作用,通过分析人口统计学和临床信息,为早期发现和个性化治疗提供支持[33]。

2.2 早期治疗

在淋巴水肿的管理中,加压治疗通过压迫受影响区域的组织,有效减少液体积聚并改善淋巴引流[34]。一项针对乳腺癌相关性淋巴水肿(BCRL)高危患者的研究显示,预防性使用压缩套管在一年内相比常规护理显著减少并延缓手臂肿胀的发生。同时,美国静脉论坛、美国静脉与淋巴学会、血管医学学会淋巴水肿诊疗专家意见共识推荐定期使用压力衣和序贯充气加压作为维持治疗期的辅助手段,以减缓淋巴水肿进展[35-36]。

运动与锻炼,尤其是阻力训练,通过增加淋巴推动力,显著提高静息状态下的淋巴清除率2～5倍[37]。

手动淋巴引流(Manual Lymphatic Drainage,MLD)是一种由物理治疗师执行的专业按摩技术,能够改善淋巴流动和重吸收,减少组织肿胀,尤其在乳腺癌手术后早期阶段预防淋巴水肿的发展。

2.3 前瞻性监测模式预防

二级预防通过前瞻性监测和筛查,旨在及早识别BCRL的迹象,以降低其发生率和严重程度[38]。前瞻性监测模式(Prospective Surveillance Model,PSM)在BCRL的预防和管理中扮演关键角色,它通过早期监测和及时干预,提供了及早发现BCRL症状并制定持续护理和干预管理计划的机会,从而降低BCRL的发生风险并延缓其进展[8]。临床实践证明了PSM在预防BCRL中的可行性。一项针对乳腺癌幸存者的研究对比了早期(手术前或术后90天内)开始进行BIS监测的患者与较晚(中位数2.1年后)开始监测的患者,结果显示,后者被诊断为BCRL的比例明显更高,且BCRL的严重程度也更高[6]。这表明BCRL的早期迹象,如皮肤回流异常,通常在手臂肿胀发生几个月前就可以被检测到,使得淋巴功能障碍能更早地被发现并进行早期治疗。

3 三级个性化自我管理预防策略

BCRL的三级预防区别于传统的三级预防概念,着重于通过对症治疗和康复措施来提升患者的生活质量。这一策略要求医患双方建立全面的合作关系,同时患者需要具备自我管理的能力,并在家庭支持下维持这一能力的持续性。鉴于淋巴水肿的治疗难度及早期治疗的明显益处,向乳腺癌患者全面普及淋巴水肿的发生机制、早期症状、风险因素及预防或缓解策略的知识变得尤为重要。

制定个性化的预防计划,涵盖针对性的运动、康复和护理措施,对于满足每位患者的独特需求和风险尤为关键。研究显示,接受患者教育能显著提高患者在自我管理实践方面的能力[39]。一个为期6个月的自我管理实践研究表明,接受干预的乳腺癌术后患者在随访期结束时未出现淋巴水肿,而对照组中超过半数的患者在第三个月发生了淋巴水肿(61.2%)。