腹腔镜术后内脏痛相关机制及治疗研究进展

孙文意 周 豪 董朝轩

暨南大学附属第一医院麻醉科（广东广州 510630）

内脏痛是一种源于胸腔或腹腔内脏器官的疼痛，术后内脏痛与手术对内脏和壁层胸膜/腹膜造成创伤有关。近年来，腹腔镜手术的适用范围拓宽，相比于传统开腹手术，微创手术减轻对腹壁组织的创伤，但没有减少手术对腹腔内脏器官及组织的损伤，患者术后仍有遭受急性内脏痛的风险。临床上在腹腔镜胆囊切除术（laparoscopic cholecystectomy，LC）、妇科手术以及肾脏手术等多种腹部手术后均有发生内脏痛的报道［1-3］。虽然有多种药物及方法可用于术后镇痛治疗，常用的方法有切口局部浸润麻醉或前路/侧路腹横肌平面阻滞镇痛、通过阻断腹壁躯体感觉神经传入减轻切口痛，但临床上腹部手术后常规镇痛治疗对内脏痛存在针对性不足问题［4］。阿片类药物常用于术后急性疼痛的控制，相关研究显示内脏痛与κ阿片受体密切相关，但经典的阿片类术后镇痛药多以激动μ受体为主［5］。此外，术后炎性内脏痛多由非甾体抗炎药（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）控制，然而单纯使用NSAIDs仅能部分缓解内脏痛。目前，针对腹腔镜术后疼痛治疗采用包括区域神经阻滞、阿片类药物及NSAIDs在内的多模式镇痛方案，然而其对内脏痛镇痛治疗的有效性及安全性并未有相关报道进行综述评价。

术后内脏痛控制不佳可能会增加慢性疼痛和阿片类药物成瘾的风险，影响患者的术后恢复。因此，有必要对内脏痛的相关机制及神经传导、临床特征以及引起腹腔镜术后内脏痛的因素进行综述，进一步总结当前内脏痛的镇痛治疗进展，为优化临床术后镇痛治疗提供参考。

1 内脏痛病因及产生机制

内脏痛按神经传导的机制分类，可分为通过内脏传入神经进行痛觉传导的真性内脏痛、经脊神经传入纤维传导的假性/壁性内脏痛，以及内脏痛所引起的远隔部位类躯体疼痛或痛觉过敏，即内脏牵涉痛。引起内脏痛的病因主要有实质性脏器的包膜紧张及恶性肿瘤压迫、侵犯神经，脏器的平滑肌痉挛、扩张、缺血、炎症刺激以及肠系膜牵引、压迫、扭转等。而外科手术切割、烧灼、触压通常不引起内脏痛觉［6］。

内脏痛的产生和调节与外周电压门控钠离子通道（voltage-gated sodium channels，VGSCs）、钙通道、钾通道及瞬时受体电位（transient receptor potential，TRP）离子通道的表达上调或下调相关。伤害性神经元的外周末梢包含特定的离子通道和受体，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、缓激肽、P物质、组胺、前列腺素（prostaglandin，PG）等介质可激活相应感觉传入受体，导致细胞膜局部膜去极化，当达到动作电位产生的阈值，VGSCs和电压门控钾通道传递动作电位，突触前末端去极化，激活电压门控钙通道，引起神经递质释放。神经递质通过与突触后离子通道和受体结合激活中枢神经系统（central nervous system，CNS）神经元［7］。VGSCs亚单位包括Nav1.1～Nav1.9，Nav1.8、Nav1.9可能参与内脏痛的发生过程和调控炎症刺激信号的传入［8］。研究发现，诱导结肠炎发生后4周，背根神经节神经元Nav1.7 mRNA明显上调，提示Nav1.7与慢性内脏痛状态相关［9］。TRP通道参与内脏传入神经中机械、温度感受，同时还是细胞因子受体激活后细胞活化的效应靶点，其中，TRPV1、TRPA1 和 TRPM8与内脏痛关系密切，三者通过控制趋化因子/细胞因子的表达和释放，在不同的炎症背景下起促炎/抗炎作用［10］。激活TRPV1可诱发痛觉过敏或疼痛，一些炎症介质如TNF、神经生长因子和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），促进TRPV1募集到细胞表面，而缓激肽和降钙素基因相关肽则通过降低通道的活化阈值而不影响表达密度［11］。此外，初级神经元上相关受体如蛋白酶激活受体2、P2Y受体、γ-氨基丁酸受体及大麻素受体等表达的上调或下调可能介导痛觉过敏（外周敏感化）及疼痛慢性化的发生，在内脏伤害感受中发挥调节作用［12］。

肠道微生物的改变也可能诱发内脏痛。有研究者发现，肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者肠道微生物代谢产物发生变化，包括胆汁酸、多不饱和脂肪酸和短链脂肪酸等，这些代谢产物本身可以作为信号分子在肠道内发挥作用，如多不饱和脂肪酸作为TRP通道的内源性激动剂诱导超敏反应，通过下游蛋白激酶C致敏外周痛觉神经元，同时促进组胺和5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-HT）的分泌，引起内脏痛［13］。此外，肠道自主神经在局部胃肠道微生物代谢物刺激时可以直接向大脑发出感觉信号。肠道菌群通过改变肠内分泌细胞释放如缩胆囊素、胰高血糖素样肽1和5-HT等介质参与迷走神经的调节，包括调节情绪、认知和疼痛过程中感觉信号的中枢处理［14］。

2 腹部内脏感觉神经的传导通路

腹腔内脏器官受内脏感觉神经系统的调控，内脏感觉神经主要通过迷走神经、胸腰段和腰骶段脊神经途径传入CNS。腹部内脏感觉传入神经主要与迷走神经、盆骶部副交感神经和胸腰段交感神经伴行，其传导通路包括［15］：①经脑神经传导：迷走神经发出的神经分支几乎支配所有的胸、腹部甚至盆部脏器，中枢端主要投射到延髓背侧孤束核。由孤束核发出两个方向的纤维，一是孤束核脊髓束，终止于脊髓灰质，在此层面，中枢神经通过内脏/躯体运动神经完成内脏-内脏反射和内脏-躯体反射。二是发出上行纤维，可能在网状结构交换神经元后经中脑被盖上行，终止于丘脑内核团及下丘脑，再由丘脑及下丘脑分别发出纤维投射到额叶、顶叶皮质和边缘系统。迷走神经主要感受化学刺激，并与一些不良反射如恶心、腹胀、呼吸暂停及不良情绪相关。②经脊神经传导：内脏感觉神经初级神经元的胞体分别位于脊髓胸1节段至腰3节段和脊髓骶部第2～4节段脊神经节，周围突是纤细的有髓Aδ或无髓C纤维，分布于内脏器官和血管。中枢突随交感神经及盆内脏神经进入脊髓终于灰质后角，继续上行至丘脑内核团，进而投射至大脑皮质和边缘叶。脊神经主要感受机械刺激，内脏传入神经纤维大多以末端游离的方式分布在靶器官［16］。内脏刺激信号通过传入神经至中枢神经，引发机体两种不同的生理反应，一为自主反射活动，如血压波动、肠管蠕动等，二为内脏感受信号经过复杂的传导路径达大脑皮质，产生内脏感觉。

3 内脏痛的临床特点

一般躯体疼痛多表现为较浅表部位的疼痛，性质为针刺、刀割样、锐痛等，疼痛范围局限、定位清楚。相较于躯体疼痛，内脏痛有其特殊的临床特点：①疼痛位置较深且范围弥漫，性质多样，可表现为胀痛、隐痛、牵拉痛、绞痛等，多不能明确疼痛的具体位置，这是内脏痛最主要的特点。②内脏痛的痛阈较高，一般强度刺激难以产生主观感觉，这与内脏感觉纤维数目较少，主要由纤细无髓鞘的C纤维传导有关。③部分腹腔内脏器官无明确的痛觉感受，如肝脏、肾脏的传入神经起调节功能而不诱发有意识的感觉。而对于心血管、消化道、输尿管和膀胱等脏器，传入神经除调节脏器生理功能外，还可感受伤害性刺激而传导疼痛。④内脏痛主要表现为慢痛，疼痛逐渐增强，但也可快速转为剧烈疼痛。⑤常伴随有牵涉痛或自主反射，如肝胆疾病时发生右肩部疼痛、肾绞痛时伴随恶心、呕吐反应。这可能与内脏传入神经与躯体感觉神经或自主神经传出通路之间存在信息交互有关［6］。

4 引起腹腔镜术后内脏痛的因素

4.1 手术操作对组织器官的损伤

术后内脏痛的发生与术中行组织剥离、牵拉脏器等操作相关。研究发现，剖宫产手术在进行胎儿娩出、子宫缝合、腹膜牵拉闭合操作时，部分产妇伴有轻度至重度的内脏痛。同时，内脏牵引还与产妇的恶心、呕吐相关［17］。在牵引肠系膜作为内脏伤害感受的大鼠模型中，利用质量为5～30 g的空肠血管上分级牵引引起大鼠血压和胃内压发生变化，即内脏伤害性感受会反射性引起自主神经活动的改变［18］。此外，腹腔镜气腹引起腹腔扩张、膈肌上移、器官牵拉系膜韧带，伤害性感受器对牵拉刺激敏感，神经末梢受到拉伸刺激后转导刺激信号，介导术后内脏痛［19］。

4.2 炎症反应所致炎性内脏痛

炎症反应与术后内脏痛的发生密切相关。手术致组织损伤及局部致痛物质如K+、H+、ATP等升高，同时刺激免疫细胞产生、释放TNF-α、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和PG等，这些炎症和免疫介质激活和致敏相应离子通道和受体，引起术后疼痛［20］。此外，内源性炎性因子作用于Toll样受体，激活核因子-κB入细胞核并与靶基因位点结合，启动下游信号表达，进一步增加炎性细胞因子的产生［21］。目前研究证据显示胶质细胞、感觉神经元等细胞膜上Toll样受体激活的炎症反应会影响伤害性信号处理，导致疼痛放大及症状持续［22］。腹腔镜二氧化碳（carbon dioxide，CO2）气腹与炎症反应相关，Wildbrett等［23］的研究发现使用CO2或氦气建立气腹后大鼠腹膜氧分压降低。腹膜缺氧可致酸中毒，腹膜酸化引起血清中抗炎细胞因子水平增加，而TNF-α水平降低，即气腹引起的腹膜细胞酸化可能减轻腹腔镜术后炎症反应［24］。但在另一项研究中发现，在建立CO2气腹后2 h，大鼠脏腹膜中出现嗜酸性粒细胞和肥大细胞浸润，而24 h后，观察到慢性炎性细胞浸润和反应性间皮细胞充血、基底膜断裂，表明CO2气腹可致炎症反应和组织损伤［25］。综上，手术创伤导致局部致痛物质以及血中炎性因子水平升高，在术后疼痛的产生和维持中起作用。腹腔镜气腹的建立可能进一步加重炎症反应和组织损伤，最终加重患者的术后内脏痛。

4.3 缺血及缺血再灌注损伤

缺血及缺血后再灌注导致局部细胞缺氧和损伤，是组织发生变性和坏死的常见机制，可能导致术后疼痛及器官功能不全。腹腔镜手术利用腹腔内充气以扩大视野和操作空间，然而这种气腹与全身血流动力学、肺通气功能变化以及腹腔内组织器官的微循环血流量减少有关［26］。内脏器官及黏膜血供减少，引起氧化应激，在气腹结束后引起再灌注损伤，这种损伤与氧化因子（如自由基）的过度产生相关，过量的自由基氧化细胞膜成分以及DNA，导致组织细胞受损［27］。有研究比较腹腔镜下脉冲式和连续充气对约克夏猪（Yorkshire pig）微循环血流量的影响，发现持续向腹腔内充气会导致肠黏膜、肾皮质和髓质的微循环血流量降低，但脉冲式组的血流量降低更加明显。当腹内压力上升至14 mmHg，持续气腹组结肠黏膜微循环血流量下降23%，而脉冲式组则下降28%，即气腹均会导致微循环血流量降低，与持续腹腔充气相比，术中间歇性腹腔充气并不降低缺血和再灌注损伤的风险［28］。优化手术时长、降低气腹压力有助于减轻氧化应激反应，减少细胞毒性物质的产生，预防术后内脏痛的发生或降低其严重程度。

4.4 气腹温度及湿度、腹腔内残留气体量

腹腔镜气腹时气体在腹腔中扩散可导致腹腔内干燥和低温损伤。Groene等［29］的研究发现，建立气腹后，将测温器放置在大网膜的正下方和肠袢之间，尽管术中持续主动升温，但测得的腹腔内温度始终低于初始的温度值。在腹部手术中，使用冷、干的CO2气体会导致更明显的腹膜损伤和淋巴细胞浸润、促炎细胞因子水平升高更加明显，而应用加温、湿化的气体降低这种损伤［30］。此外，腹腔镜手术后残留一定量的腹腔气体可能导致术后持续的膈肌和腹膜拉伸，这与术后牵涉性肩痛和腹胀不适的发生相关［31］。降低充气压力并促进腹腔残余气体的排出对减轻术后内脏痛可能有一定的作用。

5 内脏痛的治疗

术后内脏痛不仅给患者造成痛苦，因疼痛刺激还可对机体造成各种不良影响，如血压升高、心肌耗氧增加、通气功能下降等。临床上报道了多种作用于外周或中枢的镇痛药物，阿片类药物目前仍是控制术后急性疼痛的常用药物。弱镇痛药物NSAIDs在治疗内脏痛上有一定的效果，在WHO三阶梯止痛原则中被推荐为第一级镇痛药。目前，与腹腔镜手术相关的急性内脏痛治疗常采用阿片类药物和NSAIDs联用。一些新的研究显示，神经阻滞、针灸、电针和肠道菌群等替代药物的补充治疗方法对内脏痛也有一定的辅助疗效。

5.1 阿片类药物

5.1.1 μ阿片受体激动剂 传统强效阿片类镇痛药如吗啡、芬太尼类等，其镇痛作用与μ受体激动产生脊髓以上水平的镇痛有关，镇痛效果强。但在一项观察腹腔镜妇科手术后患者疼痛程度的研究中发现，即使术后给予患者以芬太尼为主要镇痛剂的自控镇痛治疗，其术后前6 h的疼痛程度仍达到中度［32］，提示传统μ阿片受体激动剂对内脏痛的针对性不足，可能是导致术后疼痛的潜在原因。增加药物剂量可进一步提高阿片类药物的镇痛疗效，但同时可能增加患者发生眩晕、恶心呕吐、呼吸抑制、便秘等不良反应的风险，临床工作者需要根据实际情况权衡增加药物剂量后的利与弊。

5.1.2 κ阿片受体激动剂 κ阿片受体激动药对减轻内脏痛有效，并可降低传统阿片类药物应用相关的不良反应。纳布啡是κ阿片受体的完全激动药，起效快、镇痛效果确切。研究显示，纳布啡有效减轻LC术后患者内脏痛及牵涉性肩背痛［2］。非典型的κ阿片受体激动剂非多托秦在生理和病理条件下可抑制外周内脏感觉传入，在非溃疡性消化不良和IBS患者中进行的临床试验发现，非多托秦对缓解腹痛有效，可以提高IBS患者的痛觉阈值［33］。另外，研究发现不同剂量的κ阿片受体激动药与μ阿片受体激动药联用可获得更优的术后镇痛效果且降低不良反应的发生率［34］，提示这两类药物结合的新型镇痛模式在缓解术后内脏痛上可能更具优势。

5.1.3 κ、μ双受体激动药 羟考酮是临床常用的阿片κ、μ双受体激动药，通过减少或阻断躯体传入纤维和自主神经的节后纤维向脊髓背角神经元的传递，从而阻止或减轻疼痛。一项荟萃分析比较了腹腔镜手术后羟考酮与其他阿片类镇痛药在治疗内脏痛上的效果，结果显示羟考酮在术后24 h内镇痛效果优于其他镇痛药［35］。羟考酮的代谢主要依靠肝脏内酶的催化，其代谢产物也有镇痛活性。临床使用羟考酮后，部分患者同样会发生其他阿片类药物常见的不良反应。

5.2 NSAIDs

N S A I D s 的抗炎作用基于抑制环氧酶（cyclooxygenase，COX）而减少PG的生成。COX-2亚型在炎症背景下表达增多，进一步促进炎性物质的产生，加重术后炎性内脏痛［36］。抑制炎症反应与内脏痛减轻相关，临床研究显示长效NSAIDs替诺昔康明显降低剖宫产术后子宫疼痛，术中注射20 mg替诺昔康可使患者24 h吗啡消耗需求率降低约30%［37］。对乙酰氨基酚是另一种解热镇痛药，但抗炎作用很弱。其代谢产物N-酰基酚胺作用于TRPV1和大麻素1受体产生镇痛作用，适用于治疗轻中度的疼痛［38］。NSAIDs的使用可能造成上腹部不适以及肝、肾功能损伤等，尤其是高剂量的应用。推荐腹腔镜手术后NSAIDs与不同作用机制的镇痛药物联用以产生协同作用，减轻单一药物用量过大所致不良反应。

5.3 局部麻醉药物

局部麻醉药通过干扰钠通道的功能来抑制神经电冲动，阻断伤害性信号的转导。一项荟萃分析结果显示，腹腔内应用局部麻醉药具有减轻LC术后内脏痛的作用［39］。Ben等［40］的研究发现肌内注射丁哌卡因通过抑制原癌基因c-Fos和小胶质细胞的激活起到减轻急性内脏痛的作用。进一步比较静脉用局麻药物和腹腔内用药的镇痛效果，Lapisatepun等［41］的研究发现静脉注射利多卡因的镇痛效果优于腹腔内滴注利多卡因，有效降低患者术后前6 h的内脏痛和镇痛需求。局部麻醉药物对术后早期内脏痛可能有一定的辅助治疗作用，但给药途径影响镇痛的效果。

5.4 神经阻滞

5.4.1 腰方肌阻滞（quadratus lumborum block，QLB） QLB对内脏痛的镇痛作用与腹腔神经节或交感神经链阻断，从而阻断伤害性刺激信号传入中枢有关［42］。Huang等［43］的研究发现QLB减轻腹腔镜子宫切除术后患者内脏痛，同时减少吗啡的消耗量。另一项研究显示，行外侧QLB或后路QLB对腹腔镜肾切除术后内脏痛的镇痛效果可长达24 h，但并不减少总的镇痛药物消耗［3］，提示不同的阻滞入路可能影响镇痛的效果。

5.4.2 竖脊肌平面阻滞（erector spinae plane block，ESPB） ESPB镇痛的主要机制可能是通过局部麻醉药的物理扩散作用于竖脊肌周围和深部筋膜平面的神经组织，从而阻断神经冲动的传导［44］。在腹部手术中，发现行LC手术的患者在腹直肌鞘阻滞（躯体镇痛）的基础上行双侧ESPB，患者术中以及术后24 h镇痛药物的使用量显著减少，术后第6个 h的疼痛程度减轻，提示ESPB具有潜在的内脏镇痛作用［45］。

5.4.3 腹腔神经丛阻滞（celiac plexus block，CPB） CPB既往多用于癌性内脏痛和慢性疼痛的控制，通过在腹腔神经丛部位注射神经毁损药物以减轻疼痛。近年来，临床上有CPB用于术中及术后镇痛治疗的相关报道。Taleb等［46］的研究中，3例在非全身麻醉下行腹腔镜结肠手术的患者术中采用CPB（使用局部麻醉药物）进行内脏镇痛，术中内脏痛控制效果满意，无患者诉有疼痛或其他不适。Teo等［47］将丁哌卡因注射到腹腔神经丛，观察其用于肝胆外科手术后疼痛控制的效果，结果显示阻滞组患者术后第1天和第2天的镇痛药使用量分别减少了31%和42%，且无患者出现与阻滞相关的并发症或不良事件，提示CPB用于术后内脏痛的控制是可行的。

5.5 其他治疗方法

针灸可通过从外周器官到CNS的多种途径诱导内脏痛镇痛。其机制与针灸增加内源性神经递质（如阿片肽、5-HT等）、降低炎症物质浓度以及调节机体激素水平等相关［48］。电针在针刺的基础上结合脉冲微电流，其对内脏疼痛的调控涉及外周、脊髓和脊髓上多个水平，通过调节阿片肽、血清素和各种细胞因子等生物活性分子的浓度来调控疼痛感受［49］。肠道菌群调节内脏痛主要在IBS患者中报道，其代谢产物影响肠道通透性、免疫功能、炎症反应水平和肠-脑轴对内脏疼痛的反应［14］。补充合适的益生菌可能有助于改善术后内脏痛。目前这些辅助性疗法在腹腔镜术后内脏痛中的临床应用效果仍缺乏充分证据，其有效性尚需开展更多的临床研究支持。

6 小结与展望

腹腔镜术后急性内脏痛的发生涉及手术本身创伤、腹腔镜气腹、炎症刺激及缺血后再灌注损伤等多因素的作用，在这个过程中多种离子通道及受体参与刺激信号的转导和调控。对腹腔镜手术后内脏痛，应与一般躯体疼痛相区别。镇痛方案应结合临床具体情况，可联用包括不同类型的阿片类镇痛药和NSAIDs、局部麻醉药、神经阻滞以及一些辅助性镇痛治疗措施。继续深入探究内脏痛的传导通路及分子机制，明确内脏痛的治疗靶点，进一步建立个体化的术后镇痛方案是研究者将来努力的方向。